一种甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法技术

一种甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法，包括以下步骤：将乐伐替尼于乙腈和纯化水中搅拌打浆，其中乐伐替尼与乙腈、纯化水的质量体积比为1g：（2‑6ml）：（2‑6ml），搅拌打浆温度为20‑30℃；然后，滴加醋酸、乙腈和甲磺酸的混合溶液，其中，乐伐替尼与醋酸、乙腈的质量体积比为1g：（1‑3ml）：（2‑6ml），乐伐替尼与甲磺酸的质量比为1g：（0.22‑0.45g）；待体系澄清后，加入0‑5%质量分数的晶型X的晶种，然后将乙腈滴加至溶液中，乙腈用量与乐伐替尼质量体积比为（1‑6ml）：1g，保温温度为15‑30℃，保温搅拌时间为12‑24h，抽滤干燥得固体粉末。该方法制备工艺简单，产品质量更优，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法
本申请涉及药物晶型领域，具体涉及一种甲磺酸乐伐替尼晶型X及其制备方法。
技术介绍
乐伐替尼(Lenvatinib)，化学名为：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其结构式如(I)式所示。乐伐替尼是由日本卫材株式会社研发的一种甲状腺癌药物。乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，其与其受体具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。2015年02月13日获得FDA批准，用于放射性碘难治性局部复发或转移的进展性分化型甲状腺癌患者的治疗，之后在欧盟和日本相继获批上市。甲磺酸乐伐替尼，具有多晶型。专利CN100569753C、CN101337931B、CN101337932B和CN101337933B分别公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型A、B、C、F(水合物)、I(醋酸合物)。结合其专利试验数据可知，晶型A、C相对晶型B、I更稳定。基因毒性杂质是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。对乐伐替尼的结构式进行分析可知，该化合物容易与醇类溶剂发生醇解反应，生成醇解杂质；同时由于该化合物的成盐过程必须使用甲磺酸，而甲磺酸亦容易与醇类溶剂反应生成甲磺酸酯，甲磺酸酯是一类常见的基因毒性杂质。本申请在经过一系列的前期筛选试验后发现，晶型X仅在甲醇和纯水的溶剂体系中可以被制备，而甲醇与甲磺酸易生成甲磺酸酯(基毒杂质)，甲醇与乐伐替尼游离碱在加热条件下易生成醇解杂质，从而容易导致产品的基毒杂质和醇解杂质超标。现有技术中未公开晶型X，也未公开不使用醇类溶剂的制备晶型X的制备方法，因此，本领域仍然需要一种一种制备工艺简单，产品质量更优的晶型X的制备方法，而本申请符合这样的需求。
技术实现思路
本申请在不断地研究过程中，通过试验摸索，意外的获得了一种新的甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法。该工艺可意外的将醇解杂质和基毒杂质降至检出限以下，同时保证最终产品的稳定性，并且可明显提高结晶收率。具体的，本申请公开了甲磺酸乐伐替尼晶型X的一种制备方法，具体包含以下步骤：(1)、将乐伐替尼于乙腈和纯化水中搅拌打浆，其中乐伐替尼与乙腈、纯化水的质量体积比为1g：(2-6ml)：(2-6ml)，搅拌打浆温度为20-30℃；(2)、将醋酸、乙腈和甲磺酸的混合溶液滴加至步骤(1)的混悬液中，乐伐替尼与醋酸、乙腈、的质量体积比为1g：(1-3ml)：(2-6ml)，与甲磺酸的质量比为1g：(0.22-0.45g)；(3)、待步骤(2)的混悬液溶清后，加入晶型X的晶种的用量为乐伐替尼投料量的0-5％质量分数，然后将乙腈滴加至溶液中，乙腈用量与乐伐替尼质量体积比为(1-6ml)：1g，保温温度为15-30℃，保温搅拌时间为12-24h，抽滤干燥得固体粉末；其中，晶型的X射线粉末衍射具有如下所述的衍射角：22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°、26.82°±0.2°、8.68°±0.2°、10.32°±0.2°。其中，步骤(1)中，乐伐替尼与乙腈、纯化水的质量体积比优选为1g：(2-4ml)：(2-4ml)，更优选1g：3ml：2ml，搅拌打浆温度优选为25-30℃，更优选为30℃。其中，步骤(2)中，乐伐替尼与醋酸、乙腈、的质量体积比优选为1g：(1-2ml)：(2-4ml)，更优选1g：1ml：2ml，与甲磺酸的质量比优选为1g：(0.-0.35g)，更优选为1g：0.27g。其中，步骤(3)中，加入晶型X的晶种的用量优选为乐伐替尼投料量的2-5％质量分数，更优选3％，乙腈用量与乐伐替尼质量体积比优选为(1-3ml)：1g，更优选2ml：1g，保温温度优选为20-25℃，更优选25℃，保温搅拌时间优选为12-18h，更优选12h。更优选的，本申请的制备方法，包含以下步骤：(1)将乐伐替尼于乙腈和纯化水中搅拌打浆，其中乐伐替尼与乙腈用量比例为1g：3ml，乐伐替尼与纯化水用量比例为1g：2ml，搅拌打浆温度为30℃；(2)将醋酸、乙腈和甲磺酸的混合溶液滴加至步骤(1)的混悬液中，乐伐替尼与醋酸用量比例为1g：1ml，乐伐替尼与乙腈用量比例为1g：2ml，乐伐替尼与甲磺酸用量比例为1g：0.27g；(3)待步骤(2)的混悬液溶清后，加入晶型X的晶种，晶种用量为乐伐替尼投料量的3％质量分数，然后将乙腈滴加至溶液中，乙腈用量与乐伐替尼用量比例为2ml：1g，滴加完毕后在25℃下保温搅拌12h，抽滤干燥得固体粉末；更优选的，本申请甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法，包含以下步骤：将10.0g乐伐替尼分散于20ml纯化水和30ml乙腈中，于30℃搅拌打浆形成悬浮液；然后将2.7g甲磺酸、10ml醋酸和20ml乙腈的混合溶液在滴加至悬浮液中；待滴加完毕并且混悬液溶清后加入3％的晶种X，然后将20ml乙腈滴加至悬浮液中，滴加完毕后继续25℃搅拌12h，抽滤干燥得固体粉末8.93g。或者，更优选的，本申请甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法，包含以下步骤：将10.0g乐伐替尼分散于30ml纯化水和30ml乙腈中，于30℃搅拌打浆形成悬浮液；然后将2.7g甲磺酸、10ml醋酸和30ml乙腈的混合溶液滴加至悬浮液中；待滴加完毕并且混悬液溶清后加入3％的晶种X，然后将50ml乙腈滴加至悬浮液中，滴加完毕后继续搅拌25℃搅拌12h，抽滤干燥得固体粉末8.53g。采用本申请制备的甲磺酸乐伐替尼晶型X具有以下优点：1、在目前晶型X的制备中，必须采用甲醇和纯水的溶剂体系，而该工艺会导致醇解杂质和基毒杂质(甲磺酸酯)的生成，导致产品中的醇解杂质和基毒杂质明显高于化学药物杂质研究的技术指导原则中单杂(小于0.10％)和EMEA《基因毒性杂质限度指南》中基毒杂质小于1.5μg/d(根据剂量24mg/d可换算为62.5ppm)的限度，不符合产品质量要求。而本申请制备，可以避免使用醇类溶剂和加热步骤，既能保证所得产品为晶型X，同时可降低能耗并提高收率，反应条件温和、操作简单，最关键的是所得产品无醇解杂质，且基毒杂质无增加风险，产品质量更优，更符合原料药产品质量要求。2、通过本申请晶型X制备过程中的各关键参数控制，本申请制备方法能够显著提高晶型X的收率，工艺重现性好，工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。附图说明图1实施例1甲磺酸乐伐替尼晶型X的HPLC图谱图2实施例1甲磺酸乐伐替尼晶型X的XRPD图谱具体实施方式以下将结合实施例对本申请作进一步的详细描述，本申请的实施例仅用于说明本申请的技术方案，并非限制本申请的实质和范围。本申请中所用到的缩写的解释如下：XRPD：X射线粉末衍射HPL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)、将乐伐替尼于乙腈和纯化水中搅拌打浆，其中乐伐替尼与乙腈、纯化水的质量体积比为1g：(2-6ml)：(2-6ml)，搅拌打浆温度为20-30℃；/n(2)、将醋酸、乙腈和甲磺酸的混合溶液滴加至步骤(1)的混悬液中，乐伐替尼与醋酸、乙腈的质量体积比为1g：(1-3ml)：(2-6ml)，乐伐替尼与甲磺酸的质量比为1g：(0.22-0.45g)；/n(3)、待步骤(2)的混悬液溶清后，加入晶型X的晶种用量为乐伐替尼投料量的0-5％质量分数，然后将乙腈滴加至溶液中，乙腈用量与乐伐替尼质量体积比为(1-6ml)：1g，保温温度为15-30℃，保温搅拌时间为12-24h，抽滤干燥得固体粉末，为X晶型；/n其中，晶型X射线粉末衍射具有如下所述的衍射角：22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°、26.82°±0.2°、8.68°±0.2°、10.32°±0.2°。/n

【技术特征摘要】
20190702 CN 20191058919841.一种甲磺酸乐伐替尼晶型X的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、将乐伐替尼于乙腈和纯化水中搅拌打浆，其中乐伐替尼与乙腈、纯化水的质量体积比为1g：(2-6ml)：(2-6ml)，搅拌打浆温度为20-30℃；
(2)、将醋酸、乙腈和甲磺酸的混合溶液滴加至步骤(1)的混悬液中，乐伐替尼与醋酸、乙腈的质量体积比为1g：(1-3ml)：(2-6ml)，乐伐替尼与甲磺酸的质量比为1g：(0.22-0.45g)；
(3)、待步骤(2)的混悬液溶清后，加入晶型X的晶种用量为乐伐替尼投料量的0-5％质量分数，然后将乙腈滴加至溶液中，乙腈用量与乐伐替尼质量体积比为(1-6ml)：1g，保温温度为15-30℃，保温搅拌时间为12-24h，抽滤干燥得固体粉末，为X晶型；
其中，晶型X射线粉末衍射具有如下所述的衍射角：22.84°±0.2°、20.16°±0.2°、9.46°±0.2°、14.52°±0.2°、24.86°±0.2°、18.92°±0.2°、26.82°±0.2°、8.68°±0.2°、10.32°±0.2°。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(1)中，乐伐替尼与乙腈、纯化水的质量体积比为1g：(2-4ml)：(2-4ml)，搅拌打浆温度为25-30℃。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(1)中，乐伐替尼与乙腈、纯化水的质量体积比为1g：3ml：2ml，搅拌打浆温度为30℃。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，乐伐替尼与醋酸、乙腈的质量体积比为1g：(1-2ml)：(2-4ml)，与甲磺酸的质量比为1g：(0.2-0.35g)。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(2)中，乐伐替尼与醋酸、乙腈的质量体积比为1g：1ml：2ml；与甲磺酸的质量比为1g：0.27g。


6.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷慧科，先小超，庞学海，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51