一种乳化化学交联法制备复合载药微球及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种乳化化学交联法制备复合载药微球及应用，属于医药技术领域。本发明专利技术通过将疏水性药物加入到亲水性表面活性剂中，增加疏水性药物的润湿性，然后进行高压均质，疏水性药物剪切形成分散均匀的药物混悬液；将混悬液加入到亲水性聚合物的水相中，形成混合相加入到乳化剂预乳化的油相中，再加入交联剂进行化学交联，从而形成负载疏水性药物的微球。本发明专利技术制备的微球表面光滑圆整，均一性高，微球分散度好且无粘连、包封率高、具有良好的细胞相容性、血液相容性和组织相容性，且具有良好的药物缓释效果，在BPH的栓塞治疗中具有较好的应用前景和临床意义。

Preparation and application of composite drug loaded microspheres by emulsion chemical crosslinking method

【技术实现步骤摘要】
一种乳化化学交联法制备复合载药微球及应用
本专利技术属于医药
，更具体地，涉及乳化化学交联法制备复合载药微球及应用，尤其涉及一种改进的S/W/O乳化化学交联法制备复合载药微球用于良性前列腺增生栓塞治疗的药物缓释制剂。
技术介绍
良性前列腺增生(BPH)是一种老年男性常见的多发病。虽然经尿道前列腺切除术被认为是治疗BPH的“金标准”，但仍然会给患者带来不同程度的损伤。非那雄胺(FNS)是一种5α-还原酶抑制剂，能够抑制雄性激素睾酮(T)转化为活性更高的二氢睾酮(DHT)，因而能够有效减小前列腺体积的大小，增加尿流量。但是口服FNS会产生全身性副作用，比如男性女乳症、性欲减退、勃起功能障碍和射精障碍等。在过去的几年中，载药微球(如DCBead，HepaSphere)已经用于肝癌的化疗栓塞，能够将化疗药物靶向缓慢递送到病患部位，增加局部药物浓度，提高药物的生物利用率，并能有效减少副作用(Xiang,H.；Long,L.；Yao,Y，etal.CancerRes.2019,18,1-12；Lee,Y.K.；Jung,K.S.；Kim,D.Y,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2017,32(2),487–496.)。然而，用于BPH治疗的载药栓塞材料却很少有研究报道。聚乙烯醇(PVA)已经广泛地用于生物医学，如人工器官、药物载体和伤口敷料。特别地，PVA微球也广泛应用于BPH的前列腺动脉栓塞(PAE)治疗。然而，PVA微球负载FNS的药物载体却尚未见报道。主要原因是水不溶性的FNS很难在亲水性PVA基质中相溶。有研究报道减小药物晶体的尺寸可以增加药物在水不相溶性基质中的溶解度(Brunaugh,A.；Smyth,H.D.C.DrugDeliv.andTransl.Res.2018,8(6),1740–1750.)。此外，研究表明通过少量表面活性剂的加入可以增加疏水性药物的润湿性，从而提高药物的负载率(Chaudhari,S.P.；Dugar,R.P.J.DrugDeliv.Sci.Technol.2017,41,68–77.)。迄今为止，国内外文献和专利检索结果表明，尚没有PVA微球包覆FNS的药物载体的制备及相关应用研究报道。
技术实现思路
本专利技术解决了现有技术中疏水性药物晶体难以在亲水基质中相溶，药物的载药率和包封率较低的技术问题。本专利技术通过将疏水性药物晶体加入到亲水性表面活性剂中，增加疏水性药物的润湿性，然后进行高压均质，疏水性药物晶体剪切形成分散均匀的药物晶体混悬液；将混悬液加入到亲水性聚合物的水相中，形成混合相加入到乳化剂预乳化的油相中，再加入交联剂，从而形成负载疏水性药物的微球。本专利技术制备的微球表面光滑圆整，均一性高，微球分散度好且无粘连。此外，微球包封率高，具有良好的药物缓释效果。按照本专利技术的第一方面，提供了一种乳化化学交联法制备复合载药微球的方法，包括以下步骤：(1)制备亲水性聚合物与壳聚糖的混合水溶液，或者制备亲水性聚合物与海藻酸钠的混合水溶液；将疏水性药物加入到亲水性表面活性剂中，所述亲水性表面活性剂用于增加疏水性药物的润湿性，然后进行高压均质，使所述疏水性药物剪切形成分散均匀的药物混悬液；将所述药物混悬液加入到所述混合水溶液中，形成固相与水相的混合相；(2)将步骤(1)得到的固相与水相的混合相加入到乳化剂预乳化的油相中，形成固相、水相和油相的三相乳液；再加入交联剂，所述交联剂与亲水性聚合物和壳聚糖发生交联反应，或者所述交联剂与亲水性聚合物和海藻酸钠发生交联反应，从而形成负载疏水性药物的微球。优选地，所述疏水性药物为非那雄胺、度他雄胺、特拉唑嗪或四喃唑嗪。优选地，所述亲水性聚合物为PVA124或明胶。优选地，所述亲水性表面活性剂为PVA1788、PVA1750±50和Tween80中的至少一种。优选地，所述乳化剂为Span80、Span60、Span40和Tween85中的至少一种；所述油相为正庚烷、石油醚和正己烷中的至少一种。优选地，所述高压均质的时间为3min-6min，转速为5000rpm-15000rpm。优选地，所述交联剂为戊二醛、甲醛或香草醛；所述交联反应的温度为50℃-65℃，交联反应的时间为3h-6h。按照本专利技术的另一方面，提供了任一所述方法制备得到的复合载药微球。优选地，所述复合载药微球的直径为100μm-300μm。按照本专利技术的另一方面，提供了所述的复合载药微球用于制备良性前列腺增生栓塞药物缓释制剂的应用。总体而言，通过本专利技术所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：(1)本专利技术采用改进的S/W/O乳化化学交联法制备的复合载药微球，其制备方法简便，微球表面光滑圆整，球形度高，分散性好，粒径均一且载药率和包封率较高，载药率和包封率分别达到12.5％和62.5％。(2)本专利技术在亲水性聚合物中加入少量的壳聚糖CS或者海藻酸钠，使得微球在制备过程中因为静电斥力互相排斥，从而防止了微球的团聚。(3)本专利技术提供的新方法将水不溶性药物包封于亲水性聚合物基质中，提高了药物的包封率，同时为其它新型载药栓塞剂的开发提供了新思路。(4)本专利技术提供的载药栓塞微球能有效地将物理栓塞治疗和药物治疗结合在一起，有助于提高BPH栓塞治疗的效果和减轻药物的副作用，具有良好的细胞相容性、血液相容性和组织相容性。(5)本专利技术优选地，将水不溶性药物FNS直接包封于亲水性复合基质PVA/Chitosan(PVA/CS)中得到载药微球(FNS@PVA/CS)。制备的微球表面光滑圆整，均一性高，微球分散度好且无粘连。此外，微球包封率高，具有良好的缓释效果，在初始阶段有较高的药物释放速率，之后药物呈线性释放达到45天。附图说明图1是本专利技术实施例1所负载的药物FNS的场发射扫描电镜(FESEM)图。图2是本专利技术实施例1所负载的药物FNS的FESEM放大图。图3是本专利技术实施例1所制备的PVA/CS微球的光镜图。图4是本专利技术实施例1所制备的PVA/CS微球的整体FESEM图。图5是本专利技术实施例1所制备的单个PVA/CS微球的FESEM图。图6是本专利技术实施例1所制备的单个PVA/CS微球的截面FESEM图。图7是本专利技术实施例1所制备的FNS@PVA/CS微球的光镜图。图8是本专利技术实施例1所制备的FNS@PVA/CS微球的整体FESEM图。图9是本专利技术实施例1所制备的单个FNS@PVA/CS微球的FESEM图。图10是本专利技术实施例1所制备的单个FNS@PVA/CS微球的截面FESEM图。图11是本专利技术实施例1所制备的PVA/CS微球的粒径分布直方图。图12是本专利技术实施例1所制备的FNS@PVA/CS微球的粒径分布直方图。图13是本专利技术实施例1负载的药物FNS，PVA/CS微球和FNS@PVA/CS微球的XRD图谱。图14是本专利技术实施例1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乳化化学交联法制备复合载药微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)制备亲水性聚合物与壳聚糖的混合水溶液，或者制备亲水性聚合物与海藻酸钠的混合水溶液；将疏水性药物加入到亲水性表面活性剂中，所述亲水性表面活性剂用于增加疏水性药物的润湿性，然后进行高压均质，使所述疏水性药物剪切形成分散均匀的药物混悬液；将所述药物混悬液加入到所述混合水溶液中，形成固相与水相的混合相；/n(2)将步骤(1)得到的固相与水相的混合相加入到乳化剂预乳化的油相中，形成固相、水相和油相的三相乳液；再加入交联剂，所述交联剂与亲水性聚合物和壳聚糖发生交联反应，或者所述交联剂与亲水性聚合物和海藻酸钠发生交联反应，从而形成负载疏水性药物的微球。/n

【技术特征摘要】
1.一种乳化化学交联法制备复合载药微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备亲水性聚合物与壳聚糖的混合水溶液，或者制备亲水性聚合物与海藻酸钠的混合水溶液；将疏水性药物加入到亲水性表面活性剂中，所述亲水性表面活性剂用于增加疏水性药物的润湿性，然后进行高压均质，使所述疏水性药物剪切形成分散均匀的药物混悬液；将所述药物混悬液加入到所述混合水溶液中，形成固相与水相的混合相；
(2)将步骤(1)得到的固相与水相的混合相加入到乳化剂预乳化的油相中，形成固相、水相和油相的三相乳液；再加入交联剂，所述交联剂与亲水性聚合物和壳聚糖发生交联反应，或者所述交联剂与亲水性聚合物和海藻酸钠发生交联反应，从而形成负载疏水性药物的微球。


2.如权利要求1所述的乳化化学交联法制备复合载药微球的方法，其特征在于，所述疏水性药物为非那雄胺、度他雄胺、特拉唑嗪或四喃唑嗪。


3.如权利要求1所述的乳化化学交联法制备复合载药微球的方法，其特征在于，所述亲水性聚合物为PVA124或明胶。


4.如权利要求1所述的乳化化学交联法制备复合载药微球的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨光，李晓宏，纪雄发，陈坤，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42