用于减轻炎症症状的SAP和拟肽组合物制造技术

自组装肽或自组装拟肽(“SAP”)可以治疗炎症或炎性疾病，或减轻与不期望的炎症相关的疾病和病症的一种或多种症状。描述了用于局部施用于炎症部位以减轻或预防炎性疾病和病症的症状的SAP的局部和可注射组合物。这些组合物包含一种或多种SAP，该一种或多种SAP的量和浓度可有效减轻或预防不期望的炎症的一种或多种症状。该SAP可以在该组合物被施用之前或之后进行组装。该SAP在身体内或身体表面形成结构，该结构预防和/或减轻与炎症和其它失调的免疫过程相关的症状。这些肽可以在与体液(例如，滑液)接触时组装，或者可以与离子溶液接触以开始组装。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减轻炎症症状的SAP和拟肽组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月23日提交的U.S.S.N.62/647,082的权益和优先权，该申请以全文引用的方式并入本文中。序列表的引用创建于2019年3月19日并且大小为109,949字节的以命名为“CNS_110_ST25.txt”的文本文件于2019年3月25日提交的序列表根据37C.F.R.§1.52(e)(5)通过引用特此并入。
本专利技术属于治疗试剂领域，具体地是控制(例如，减轻或预防)炎症以及炎性疾病和病症的不期望的体征或症状的SAP的组合物。
技术介绍
在许多疾病中，抑制由损伤、疾病和外科手术引起的炎症的有害症状可能具有高的临床重要性。炎症是身体对有害刺激(如病原体、受损细胞或刺激物)的生理反应。作为复杂的生物反应的一部分，炎症是生物体除去有害刺激并开始愈合过程的保护性尝试。因此，炎症是伤口和感染愈合过程的重要组成部分。细胞因子介导并控制免疫和炎性应答。细胞因子、炎症和适应性应答之间的复杂相互作用维持体内平衡。炎性反应对于存活至关重要，并且意指根据刺激和时间而定制。全身性炎性反应可以分为四种主要反应，包含由下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统介导的急性期反应、疾病综合症、疼痛程序和应激应答。常见的人类疾病(如特应性/过敏症、自身免疫、慢性感染和败血症)由促炎相对于抗炎和T辅助1(Th1)相对于Th2细胞因子平衡的失调表征。最近的证据还表明，促炎细胞因子涉及动脉粥样硬化和重性抑郁的发病机理以及如内脏型肥胖、代谢综合征和睡眠障碍等病状。在炎症期间，应激系统的活化通过诱导Th2转移来保护生物体免受Th1/促炎细胞因子的系统性“过调”。然而，在某些条件下，应激激素实际上可以通过诱导白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子-α和产生C反应性蛋白并且通过活化促肾上腺皮质激素释放激素/物质P组胺轴来促进炎症。因此，与“全身性抗炎反馈”和/或局部促炎因子的“极度活跃”的异常相关的功能异常的神经内分泌免疫界面可能在特应性/过敏性和自身免疫性疾病、肥胖症、抑郁症和动脉粥样硬化的发病机理中起作用。这些异常和适应性系统无法消退炎症影响个体的健康感，包含行为参数、生活和睡眠质量以及代谢和心血管健康的指标。过调炎症(特别是如果过调炎症变成慢性的)也可能导致与疾病(如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)相关的大量症状或可能与其相关(Choy和Panayi,《新英格兰医学杂志(NEnglJMed.)》3月22日；344(12):907-16(2001)；Hansson,《新英格兰医学杂志》4月21日；352(16):1685-95(2005)；以及Ross,《新英格兰医学杂志》1月14日；340(2):115-26(1999))。迄今为止，已广泛应用于临床医学的医疗方案通常基于类固醇和非甾体抗炎药(Rhen,《新英格兰医学杂志》,353(16):1711-23(2005)；以及Simon和Mills,《新英格兰医学杂志》,302(22):1237-43(1980))。然而，两组药物均可能示出严重的副作用，如果服用类固醇，则会出现全范围的库兴氏综合征(Cushing'ssyndrome)；并且如果应用非甾体抗炎药，则会出现胃溃疡。仍然需要用于减轻有害炎症和炎性疾病和病症(包含自身免疫性疾病和病症)的症状的疗法。因此，本专利技术的目的是在不存在不期望副作用的情况下提供用于减轻或预防炎症的体征或症状中的一种或多种的组合物。本专利技术的另一个目的是提供用于减轻或预防慢性炎性病症和疾病的症状的方法和组合物。本专利技术的另一个目的是提供用于减轻或预防宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病和移植排斥的症状的方法和组合物。本专利技术的仍又一个目的是提供用于减轻和预防自身免疫性疾病的症状以及与失调的免疫细胞功能相关的病症的症状的方法和组合物。
技术实现思路
描述了用于通过直接应用于炎症部位上或中来减轻或预防炎症和/或炎性疾病的一种或多种体征或症状的自组装肽和/或自组装拟肽(在本文中被称为“SAP”，除非另有指定)的组合物以及其使用方法。可以减轻或预防的症状包含疼痛、刺激、肿胀、发红或其它变色、感觉丧失、活动性降低、发热、头痛、发痒、流脓、头痛、发冷、肌肉僵硬、关节不动、器官功能丧失、缓激肽对神经末梢的刺激、血流量增加、不适以及与组胺和/或肝素的产生相关的生理反应。SAP可以在应用之前组装，或者可以作为未组装的前体肽和/或拟肽应用，这些未组装的前体肽和/或拟肽在应用期间或之后进行组装。组装可以在与体液(例如，血液或血清)接触时或在与离子溶液接触时开始。在一些实施例中，该SAP具有符合下式中的一个或多个的氨基酸残基的序列：((Xaaneu-Xaa+)x(Xaaneu-Xaa-)y)n；(I)((Xaaneu-Xaa-)x(Xaaneu-Xaa+)y)n；(II)((Xaa+-Xaaneu)x(Xaa--Xaaneu)y)n；(III)以及((Xaa--Xaaneu)x(Xaa+-Xaaneu)y)n，(IV)其中每个Xaaneu表示具有中性电荷的氨基酸残基，Xaa+表示具有正电荷的氨基酸残基，Xaa-表示具有负电荷的氨基酸残基，x和y独立地是值为1、2、3或4的整数，并且n是值为1-5的整数。在某些实施例中，该组合物中的至多100％的SAP具有相同的大小并且具有相同的氨基酸序列，例如75％或更多，如80％、85％、90％或95％、或99％的SAP具有相同大小并且具有相同的氨基酸序列。在其它实施例中，组合物包含具有不同大小和序列的两种或更多种不同的SAP。这些组合物还可以包含聚合物，并且可以是部分可生物降解的、完全可生物降解的或不可生物降解的。组合物可以任选地包含支架或支撑材料。包含一种或多种SAP的组合物可以含有一种或多种药剂，如活细胞、治疗剂、预防剂和/或诊断剂。实例包含非自组装抗炎药、局部麻醉剂、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、化学治疗剂、抗高血压药物以及其组合。在其它实施例中，该药剂是pH调节剂、染料、填料或其组合。该药剂可以共价或非共价结合到SAP。这些组合物适合于例如通过滴注或注射施用于血流中或身体的一个或多个表面上。在优选实施例中，SAP的组合物被调配成通过局部施用直接施用于组织上或通过注射施用于器官的一个或多个内部结构中。还描述了并入SAP或以其它方式与SAP缔合的绷带和其它支撑结构。绷带或支撑结构可以包含一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂。背衬材料或支撑支架可以是非肽材料。还提供了制备含有SAP的组合物的方法，这些组合物用于施用于身体以减轻或预防炎症的一种或多种症状。这些方法可以包含注塑成型、冲压、在具有期望形状的表面上模板化、涂覆固体基质、电纺丝或这些的组合。SAP可以通过使组合物与阳离子溶液接触来组装。肽的自组装可以在制造组合物时发生或在即将将组合物应用于身体之前、期间或之后发生。还提供了用于减轻或预防受试者的炎性或自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包括剂量单位的一种或多种自组装肽或自组装拟肽，所述剂量单位用于施用可有效减轻或预防炎症的一种或多种症状的量。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,0821.一种组合物，其包括剂量单位的一种或多种自组装肽或自组装拟肽，所述剂量单位用于施用可有效减轻或预防炎症的一种或多种症状的量。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种自组装肽或自组装拟肽具有符合式I-XII中的一个或多个的氨基酸残基的序列：
((Xaaneu-Xaa+)x(Xaaneu-Xaa-)y)n(I)；
((Xaaneu-Xaa-)x(Xaaneu-Xaa+)y)n(II)；
((Xaa+-Xaaneu)x(Xaa--Xaaneu)y)n(III)；
((Xaa--Xaaneu)x(Xaa+-Xaaneu)y)n(IV)；
Xaaneu((Xaaneu-Xaa+)x(Xaaneu-Xaa-)y)n(V)；
Xaaneu((Xaaneu-Xaa-)x(Xaaneu-Xaa+)y)n(VI)；
((Xaa+-Xaaneu)x(Xaa--Xaaneu)y)nXaaneu(VII)；
((Xaa--Xaaneu)x(Xaa+-Xaaneu)y)nXaaneu(VIII)；
((Xaaneu-Xaa+)x(Xaaneu-Xaa-)y)nXaaneu(IX)；
((Xaaneu-Xaa-)x(Xaaneu-Xaa+)y)nXaaneu(X)；
Xaaneu((Xaa+-Xaaneu)x(Xaa--Xaaneu)y)n(XI)；
Xaaneu((Xaa--Xaaneu)x(Xaa+-Xaaneu)y)n(XII)；
其中Xaaneu表示具有中性电荷的氨基酸残基；Xaa+表示具有正电荷的氨基酸残基；Xaa-表示具有负电荷的氨基酸残基；x和y独立地是值为1、2、3或4的整数；并且n是值为1-5的整数。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中介于约70％与100％之间的所有自组装肽或自组装拟肽具有相同大小并且具有相同氨基酸序列。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括用于施用于炎症部位中或炎症部位上的药学上可接受的赋形剂。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述剂量单位的形式和量缓解选自由以下组成的组的一种或多种症状：疼痛、肿胀、发红、刺激、发痒、流脓、头痛、发冷、肌肉僵硬、关节不动、器官功能丧失、组胺对神经末梢的刺激、缓激肽对神经末梢的刺激、血流量增加和发热。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其进一步包括用于治疗和/或缓解与所述炎症相关的病症的一种或多种症状的一种或多种治疗剂、预防剂、抗微生物剂、诊断剂以及其组合。...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·W·诺奇，R·埃利斯比恩克，
申请(专利权)人：阿奇生物外科有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US