取代嘧啶化合物及其药物组合物和该化合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及取代的嘧啶类化合物及其药物组合物和该化合物的用途。对突变EGFR和突变HER2具有优良的抑制活性，且具有通式(I)的取代的嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐具有优良的药效学性能、代谢稳定性和/或更好的血脑屏障透过性。

【技术实现步骤摘要】
取代嘧啶化合物及其药物组合物和该化合物的用途
本专利技术属于化学医药领域，本专利技术涉及一类取代嘧啶化合物和该化合物的药物组合物，此外，本法明还涉及治疗与包括突变EGFR和突变HER2活性的激酶活性相关的疾病和病状的化合物、药物组合物和方法。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR)是广泛存在于人表皮细胞和基质细胞的一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体。正常细胞中，EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性精准控制，但当基因位点突变时，会导致其活性持续增强，从而诱发肿瘤(Chong等NatureMed.2013；19(11):1389-1400)。肺癌由非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)及神经内分泌肿瘤构成。据报道，在美国约10％的NSCLC患者(10,000例/年)以及在东亚约35％的NSCLC患者被报道具有肿瘤相关的EGFR突变。(Lynch等NEnglJMed.2004；350(21):2129-39)。绝大多数具有EGFR突变的NSCLC病例也具有另一致癌基因的突变(例如KRAS突变、ALK重排等)。EGFR突变主要发生在编码一部分EGFR激酶结构域的EGFR外显子18-21内。EGFR突变通常是杂合性的，伴有突变等位基因拷贝数的扩增。约90％的这些突变是外显子19缺失或外显子21L858R点突变。这些突变使EGFR的激酶活性增加，从而导致下游促存活信号传导路径过度活化。(Pao等NatRevCancer2010；10:760-774)。EGFR激酶结构域中的小缺失、插入或点突变已被广泛报道。如Sharma等报道的(NatRe.Cancer2007；7:169)氨基酸747的同框缺失的外显子19突变占突变的45％，导致L858R取代的外显子21突变占突变的40-45％，并且其余10％的突变涉及外显子18和20)。EGFR基因的突变大多发生在18-21外显子，大多数突变是19外显子非移码缺失突变和21外显子的L858R点突变，发生这两类突变的患者，使用靶向药效果一般很好。排在EGFR突变第三位的就是EGFR20外显子插入突变，占EGFR突变的NSCLC患者的6％，这类突变多发生在亚洲、女性、非吸烟、腺癌人群。EGFR外显子20插入据报道占所有EGFR突变肺肿瘤的约4-9.2％(Arcila等2013；12(2):220-9；Oxnard等JThoracOnco1.2013；8(2):179-84)。大多数EGFR外显子20插入发生在外显子20的编码氨基酸767至774的区域中，所述区域在EGFR的激酶结构域的C螺旋之后的环内(Yasuda等LancetOnco1.2012；13(1):e23-31)。除A763_Y764insFQEA以外的EGFR外显子20插入突变体在临床前模型中在极大程度上与对临床上可实现剂量的可逆EGFRTKI厄洛替尼和吉非替尼和不可逆EGFRTKI来那替尼、阿法替尼和达可替尼(CancerRes.2007；67(24):11924-32；Oncogene2008:27(34):4702-11；CancerBiolTher.2007；6(5):661-7))；Yasuda等2012；Yasuda等SciTranslMed.2013；5(216):216ra177；代表性TKI不敏感性突变体(D770-N771insNPG)的晶体结构揭示它具有未改变的ATP结合袋，并且不同于EGFR敏化突变，它使EGFR活化而不增加它对ATP的亲和力。具有涉及氨基酸A767、S768、D770、P772和H773的EGFR外显子20插入突变的肿瘤的患者不对吉非替尼或厄洛替尼响应(ClinCancerRes.2008；14(15):4877-82；ClinCancerRes.2011；17(11):3812-21)。在对患有具有典型EGFR外显子20插入的NSCLC的患者的回顾性和前瞻性分析中，大多数在用吉非替尼或埃罗替尼或阿法替尼治疗的过程中显示进行性疾病。HER2突变据报道存在于约2-4％的NSCLC中(IntJCancer2006；119:2586-2591；CancerRes2005；65:1642-6；Nature2004；431:525-6)。最常见突变是外显子20内的同框插入。在83％的患有HER2相关NSCLC的患者中，四氨基酸YVMA插入突变存在于HER2的外显子20中的密码子775处。(ClinCancerRes2012；18:4910-4918)。就腺癌组织学来说，HER2突变似乎更常见于从不吸烟者中(Buttitta等2006；Shigematsu等2005；Stephens等2004)。然而，HER2突变也可见于其它NSCLC子组中(包括见于早先和当前吸烟者中)以及见于其它组织学中。外显子20插入导致HER2激酶活性增加以及通过下游路径达成的信号传导增强，从而导致存活、侵袭性和致肿瘤性增加(CancerCell2006；10:25-38)。具有HER2YVMA突变的肿瘤基本上对已知EGFR抑制剂具有抗性。近年来，同时能选择性抑制突变EGFR和突变HER2的化合物成为研究的热点。但是如何进一步提高活性、减少毒副作用、改善代谢稳定性和/或者有效增加血脑屏障透过性仍是目前存在的问题。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术人在研究EGFR和HER2抑制剂的过程中发现了一类新的取代的嘧啶类化合物，对突变EGFR和突变HER2具有优良的抑制活性、改善的代谢稳定性和/或更好的血脑屏障透过性。进一步地，本专利技术提供一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。用于解决问题的方案本专利技术提供了一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自氢、C1-C4烷基、氘代甲基、C3-C6环烷基、-CH2OR4和-CH2OP(＝O)(XR5)YR6，其中R4选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；其中，X或Y各自独立地选自N或O；其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基、其中，R7选自氢、C1-C8烷基；R2选自其中R8、R9、R10各自独立选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；R3选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤素或氰基；Z选自N或C。在本专利技术的一些实施方案中，R4选自氢、甲基、异丙基；R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、进一步优选地，R1选自甲基、氘代甲基、环丙基、-CH2OH或-CH2OP(＝O)(XR5)YR6，其中X或Y各自独立地选自N或O，R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基。在本专利技术的一些实施方案中，R8、R9、R10各自独立选自甲基或3个氘原子取代的甲基。在本专利技术的一些实施方案中，R3选自氢、甲氧基、甲基、乙氧基、三氟乙氧基、卤素或氰基；进一步优选地R3选自甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。在本专利技术的一些实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：
R1选自氢、C1-C4烷基、氘代甲基、C3-C6环烷基、-CH2OR4和-CH2OP(＝O)(XR5)YR6，
其中R4选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
其中，X或Y各自独立地选自N或O；
其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基、其中，R7选自氢、C1-C8烷基；
R2选自其中R8、R9、R10各自独立选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；
R3选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤素或氰基；
Z选自N或C。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4选自氢、甲基、异丙基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、
进一步优选地，R1选自甲基、氘代甲基、环丙基、-CH2OH或-CH2OP(＝O)(XR5)YR6，其中X或Y各自独立地选自N或O，R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R8、R9、R10各自独立选自甲基或3个氘原子取代的甲基。


4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R3选自氢、甲氧基、甲基、乙氧基、三氟乙氧基、卤素或氰基；进一步优选地R3选自甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。


5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)化合物选自下列化合物：...

【专利技术属性】
技术研发人员：范晶晶，唐春雷，范为正，范文华，张立勋，
申请(专利权)人：南京雷正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32