一种利奈唑胺中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种利奈唑胺中间体3‑氟‑4(4‑吗啉基)苯胺的合成方法。利奈唑胺中间体3‑氟‑4(4‑吗啉基)苯胺优选由化合物3,4‑二氟苯甲酸或者3,4‑二氟苯甲腈为原料，经吗啉取代，再转化为对应的酰胺，经霍夫曼降解得到。与现有技术相比，本发明专利技术所使用的原料和试剂均廉价易得，大部分合成步骤可在温和条件下进行，对环境污染小，中间产物和终产物均易于纯化，总收率高，而且有效地避免了硝化反应，对设备要求不高，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺中间体的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，尤其涉及一种利奈唑胺中间体3-氟-4(4-吗啉基)苯胺的合成方法。技术背景利奈唑胺(英文名：linezolid)，是一种人工合成的新型唑烷酮类抗菌药，由美国Pharmacia&Upiohn公司(已被辉瑞收购)研制生产,美国FDA于2000年4月18日批准该药上市，为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物，2007年9月在我国上市，其化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，结构如下：3-氟-4(4-吗啉基)苯胺是合成利奈唑胺的重要中间体，其结构式如下：关于利奈唑胺中间体3-氟-4(4-吗啉基)苯胺的合成方法，文献报道较多，例如US6362334，WO2011137222，OrganicLetters,2008,10,1935-1938，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2002,12,857-859等，但大多都是先制备相应的硝基化合物，再还原得到目标化合物，如下面所示：上述路线以邻二氟苯为原料，经浓硝酸硝化得到3,4-二氟硝基苯，再与吗啉发生取代反应，然后金属催化还原得到目标中间体。其中硝化反应属于强放热反应，需在较低温度下进行，对设备要求极高，工艺操作复杂，且容易造成多硝化、氧化等副反应，放大效应明显，能耗高，另外反应产生大量废酸，对环境污染大。专利CN106397358报道了一种微通道反应器来制备3-氟-4(4-吗啉基)苯胺，尽管改善了传统硝化反应传热效率低，收率低的缺点，但该专利仍然采用的是硝化反应这一危险反应。最后一步为还原步骤，文献WO2005058317，WO2005058885，WO2015068121等报道的一般采用催化加氢反应，通常需要高温高压，且氢气属于易燃易爆气体，在生产中安全隐患极大。尽管文献CN110194750以甲酸铵为供氢体，避免了高压氢气的使用，但仍需要贵金属Pd-C进行催化，增加了合成的成本，另外Pd为重金属，其含量在医药及其中间体的制备过程中需要严格的控制。专利CN102617500报道了采用还原铁粉的方法来替代重金属催化还原体系，反应条件相对温和，但后处理会产生大量的废渣或者废液，不够环保且不利于工业化生产。鉴于此，我们设计了一条全新的合成路线，该路线有效避开了硝化这一危险反应，又避免了贵金属催化加氢这一同样存在安全隐患的反应。如下面所示，我们给出了制备利奈唑胺中间体3-氟-4(4-吗啉基)苯胺及其类似物新的合成方法，该合成方法由简单易得的原料出发，经3步反应即可得到目标化合物，合成路线简短，反应条件温和，收率高，更适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种反应步骤少，试剂简单易得，操作简单，环境友好，收率理想的利奈唑胺中间体3-氟-4(4-吗啉基)苯胺及其类似物的合成方法，该方法新颖且适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案，一种利奈唑胺中间体的合成方法，其特征在于包括下述反应过程：其中，化合物1为原料，经吗啉取代得到化合物2，再转化为对应的酰胺3，最后经霍夫曼降解得到目标化合物4；R1＝F、Br、I；R2＝H、F；R3＝COOH、CN。作为优选，上述一种利奈唑胺中间体的合成方法中化合物1为3,4-二氟苯甲酸、或3,4-二氟苯甲腈。作为优选，上述一种利奈唑胺中间体的合成方法中化合物1与吗啉的用量摩尔比为1:2-8，反应温度控制在60-80℃。进一步，在上述反应中的化合物1与吗啉的反应过程中，使用盐酸、硫酸、硝酸、或次氯酸作为酸化处理试剂。作为优选，上述一种利奈唑胺中间体的合成方法中化合物2经二氯亚砜、氨水反应得到化合物3，其中选用溶剂为THF(四氢呋喃)、二氯甲烷、乙醇或乙酸乙酯中的一种，氨水的质量浓度为25-28％。作为优选，上述一种利奈唑胺中间体的合成方法中化合物2经SOCl2(二氯亚砜)、氨水的反应过程中使用二甲基甲酰胺为催化剂，化合物2与二甲基甲酰胺的摩尔比为1：0.01-0.1，反应温度为0-20℃。作为优选，上述一种利奈唑胺中间体的合成方法中化合物3在NaClO/NaOH体系中进行霍夫曼降解得到化合物4，其中化合物3与NaClO的摩尔比1:4-8，反应温度60-80℃。作为优选，上述一种利奈唑胺中间体的合成方法中化合物1中R1＝F；R2＝F；R3＝COOH。利奈唑胺中间体及其类似物按如下方案合成得到，其中R1可以是F、Br、I等，R2可以是H、F等，R3可以是-COOH、-CN等。具体的，以化合物1为起始原料，经吗啉取代，再转化为对应的酰胺3，最后经霍夫曼降解得到目标化合物4。这里，我们优选3,4-二氟苯甲酸为起始原料，经吗啉取代得到3-氟-4-吗啉苯甲酸，其中吗啉既是反应试剂又是反应溶剂，该步骤收率达80％；然后经SOCl2(二氯亚砜)氨水反应得到3-氟-4-吗啉苯甲酰胺，最后霍夫曼降解得到利奈唑胺中间体3-氟-4(4-吗啉基)苯胺，霍夫曼降解步骤优选NaClO/NaOH体系，总收率超过60％。有益效果：本专利技术提供了一种合成利奈唑胺中间体3-氟-4(4-吗啉基)苯胺及其类似物的合成方法，与现有技术相比，本专利技术反应条件相对温和，避开了硝化反应对于设备的严苛要求及安全隐患，工艺简单，收率高，成本低，利于工业化生产。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行详细、清楚、完整地描述，显然，所描述的实例仅仅是本专利技术的一部分实例，而不是全部实例。基于本专利技术中的实例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实例，都属于本专利技术保护范围。实例1当R3为-COOH，R2为F或H，R1为F、Br或I时，利奈唑胺中间体3-氟-4(4-吗啉基)苯胺(4a)及其类似物4-吗啉苯胺(4b)的合成如下：实例1-1：3-氟-4-吗啉苯甲酸(2a)的合成专利WO2011137222等已报道了3-氟-4-吗啉苯甲酸的合成，过程如下：500mL三口瓶中加入3,4-二氟苯甲酸(15.8g，100mmol)，和吗啉(70g，800mmol)，搅拌混匀，加热至回流，保温反应30h，TLC监测反应至反应完全，移除热源，反应瓶壁会有少量晶体，向反应液中滴加6N的盐酸溶液酸化，并快速搅拌，当pH降至6以下时，开始有产物析出，然后过滤，热水(500mL，50℃)洗涤，110℃下干燥得粗产品；将粗产品溶于回流的乙醇中，并浓缩至200mL，当溶液体积减少到400mL时开始有晶体析出，搅拌并冷却至室温，冰水浴中搅拌冷却1小时，过滤，真空干燥(80℃)，收率80％；实例1-2：4-吗啉苯甲酸(2b)的合成4-吗啉苯甲酸(2b)的合成步骤同实例1-1，只需将实例1-1中3,4-二氟苯甲酸的投料换成4-氟苯甲酸即可；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利奈唑胺中间体的合成方法，其特征在于包括下述反应过程：/n

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺中间体的合成方法，其特征在于包括下述反应过程：



其中，化合物1为原料，经吗啉取代得到化合物2，再转化为对应的酰胺3，最后经霍夫曼降解得到目标化合物4；
R1＝F、Br、I；R2＝H、F；R3＝COOH、CN。


2.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺中间体的合成方法，其特征在于化合物1为3,4-二氟苯甲酸、或3,4-二氟苯甲腈。


3.根据权利要求1所述的一种利奈唑胺中间体的合成方法，其特征在于化合物1与吗啉的用量摩尔比为1:2-8，反应温度控制在60-80℃。


4.根据权利要求3所述的一种利奈唑胺中间体的合成方法，其特征在于化合物1与吗啉的反应过程中，使用盐酸、硫酸、硝酸、或次氯酸作为酸化处理试剂。


5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：马振，肖正康，边高峰，
申请(专利权)人：杭州杜易科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33