一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种高品质4‑羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，包括：(1)将羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪以及催化剂按照一定的比例投料，通过管道化连续生产模式进行反应；(2)将反应后的反应液通过与氢型阳离子交换树脂进行交换；(3)对交换后的交换液进行浓缩处理，并加入乙醇进行降温析晶，经过离心得到羟乙基哌嗪乙磺酸粗品，粗品经过精处理后即得高品质4‑羟乙基哌嗪乙磺酸。本发明专利技术通过将羟乙基磺酸钠和羟乙基哌嗪缩合反应以管道化的反应模式进行，无需在低沸点的极性溶剂进行，并且采用氢型阳离子交换树脂进行交换处理和再生处理，避免强酸作为酸化剂时带入更多杂质的缺陷，而且再生液可作为羟乙基磺酸钠反应原料使用，原料利用率高。

【技术实现步骤摘要】
一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法
本专利技术涉及有机产品合成
，具体地涉及一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法。
技术介绍
4-羟乙基哌嗪乙磺酸(简称HEPES)常常用作生物缓冲剂，常用于分离与分析RNA核组分的反应缓冲液、预杂交缓冲液、杂交缓冲液；以及用于RNA与T4RNA连接酶的3′-终端标记；或用在生化诊断试剂盒、DNA/RNA提取试剂盒及PCR诊断试剂盒里。它是一种氢离子缓冲剂，能较长时间控制恒定的pH范围。HEPES常规的使用终浓度为10-50mmol/L，一般培养液内含20mmol/LHEPES即可达到缓冲能力。作为一种生物实验中参见且必不可少的物质，HEPES的质量直接影响到实验的结果。因此，对于产品的质量要求非常高。目前，HEPES常规的生产步骤为：(1)制备4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐；(2)4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐酸化处理获得4-羟乙基哌嗪乙磺酸；(3)产品提纯。现有技术CN104876892中公开了一种制备高纯度HEPES的方法，采用乙烯基磺酸与N-羟乙基哌嗪通过缩合反应制取4-羟乙基哌嗪乙磺酸盐，再经过酸化提纯处理获得。然而该工艺需要在低沸点的极性溶剂进行缩合反应，低沸点极性溶剂加热过程中，安全性较差，而且在反应产物中残留未转化的原料，导致分离困难，产品的纯度主要依赖于提纯手段。为了提高产品纯度，现有技术CN109836361A中对酸化后的4-羟乙基哌嗪乙磺酸经过萃取、反萃和纳滤处理，获得了纯度较高的HEPES，但是工艺过程复杂，操作繁琐，纳滤膜单位时间处理量小，操作技能要求高，相应地也提高了成本。另外，现有文献(HydrogenIonBuffersforBifologicalResearch,Biochemistry,NormanE.Goodetal.1966，5，(2)，467-477)提出了采用二溴乙烷先与亚硫酸钠发生Strecker反应合成溴乙基磺酸钠，溴乙基磺酸钠与羟乙基哌嗪发生取代反应生成羟乙基哌嗪乙磺酸钠，再通过离子交换树脂酸化得到4-羟乙基哌嗪乙磺酸反应路线。但是二溴乙烷成本较高，而且原料利用率低，导致该工艺并没有得到广泛地应用。由此可见，目前HEPES的合成工艺都存在不同的优缺点，特别是在成本、工艺可操作性、原料利用率、资源综合利用方面都存在不足。
技术实现思路
基于现有技术的缺陷，本专利技术提供一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，无需现有技术中需要萃取和纳滤等繁琐的后处理步骤，就可以得到满足生物试剂的使用需求4-羟乙基哌嗪乙磺酸，并且整个制备流程充分考虑反应原料、工艺流程、原料和中间产物的循环利用等多个方面，在成本节约、工艺简化、原料利用率和资源综合利用等方面取得了优异的效果。一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，所述方法包括如下步骤：(1)将羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪以及催化剂按照一定的比例投料，通过管道化连续生产模式进行反应；(2)将反应后的反应液通过与氢型阳离子交换树脂进行交换；(3)对交换后的交换液进行浓缩处理，并加入乙醇进行降温析晶，经过离心得到羟乙基哌嗪乙磺酸粗品，粗品经过精处理后即得高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。进一步地，所述步骤(1)的羟乙基磺酸钠采用如下工艺制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度70-80℃，接着向反应釜内通入SO2，控制pH＝5.5-6.0；再通入环氧乙烷，直到pH＝6.5-7.0；如此循环通入，直至反应物完全转化，反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠产品进一步地，所述步骤(1)中所述羟乙基磺酸钠与所述羟乙基哌嗪的投料摩尔比为1:0.8-1.5。进一步地，所述步骤(1)中所述催化剂按照羟乙基磺酸钠2.5％-7.5％的比例进行投料。进一步地，所述步骤(1)中所述管道化连续生产模式为通过计量泵控制羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪的流量，使物料从不同入口同时进入盘形管道，控制反应温度180-250℃，压力2-10MPa，反应时间30-90min，反应过程完成后，产物从盘管的出口流出，收集反应液。进一步地，所述步骤(2)中所述氢型阳离子交换树脂具体为H732氢型离子交换树脂。进一步地，所述步骤(2)中还包括阳离子交换树脂的再生步骤：将交换后的阳离子交换树脂置于交换柱中，加入纯水，并通入SO2进行再生，再生后的树脂继续作为步骤(2)中氢型阳离子交换树脂使用，再生液投入到羟乙基磺酸钠制备的反应釜中作为反应原料。进一步地，所述再生步骤中按照800-2000mL/min的流速向交换柱中通入所述SO2气体，再生时间为8-12h。进一步地，所述步骤(3)中乙醇降温析晶和离心步骤为二次或两次以上。进一步地，所述步骤(3)中降温析晶后的母液经过蒸馏回收其中的乙醇继续作为步骤(3)原料使用，蒸馏液可投入步骤(1)的管道中作为反应原料使用。与现有技术相比，本专利技术通过将羟乙基磺酸钠和羟乙基哌嗪缩合反应以管道化的反应模式进行，无需在低沸点的极性溶剂进行，提高了反应的安全性。此外，以环氧乙烷和SO2作为羟乙基磺酸钠的原料克服了二溴乙烷成本较高，并且原料利用率低的缺陷；而且采用氢型阳离子交换树脂进行交换处理，避免了现有技术中通过强酸作为酸化剂时带入更多的杂质，更为主要的是阳离子交换树脂经过再生后的再生液可作为羟乙基磺酸钠反应原料使用，原料利用率高。通过后续的乙醇降温析晶离心处理就能获得高品质的4-羟乙基哌嗪乙磺酸，无需萃取、反萃取和纳滤等复杂的后续提纯步骤，而且乙醇容易回收利用，回收后的母液套用原料中进行合成，整个工艺过程兼顾了反应原料选取、工艺流程简化、原料和中间产物的循环利用等多个方面，成本更低，原料转化率高，副反应少，产品质量纯度得到保证。本专利技术生产得到的HEPES产品纯度可达99％以上，SO42-含量最低可达3.7ug/g，pH为6.5左右，吸光度可达0.01，完全能够满足生物试剂的使用需求。本专利技术具有如下有益效果：(1)设备要求简单，采用管道化连续生产工艺替代釜式间歇反应，节约成本，降低能耗，工艺系统稳定，转化率高，副反应少，产品质量纯度高。(2)阳离子交换树脂代替传统地强酸酸化剂，杂质更低，而且再生液还能作为反应原料使用，大大降低了成本。(3)乙醇作为提纯溶剂，既能提高收率，也能保证产品的晶形，离心母液回收后乙醇的残液，经过成分分析后，套用到原料中，大大提高了收率。附图说明图1为本专利技术4-羟乙基哌嗪乙磺酸制备工艺流程图。具体实施方式以下实施例说明本专利技术的具体方面，并且无意于在任何方面限定本专利技术的范围，而且不应该解释为限定本专利技术的范围。这些实施例仅是示例性的，并且不应该解释为限定基于本专利技术公开所要求的主题的范围。实施例1一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其制备方法如下：(1)羟乙基磺酸钠的制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度80℃，接着向反应釜内通入SO2，控制pH＝5.5；再通入环氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，所述方法包括如下步骤：(1)将羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪以及催化剂按照一定的比例投料，通过管道化连续生产模式进行反应；(2)将反应后的反应液通过与氢型阳离子交换树脂进行交换；(3)对交换后的交换液进行浓缩处理，并加入乙醇进行降温析晶，经过离心得到羟乙基哌嗪乙磺酸粗品，粗品经过精处理后即得高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，所述方法包括如下步骤：(1)将羟乙基磺酸钠、羟乙基哌嗪以及催化剂按照一定的比例投料，通过管道化连续生产模式进行反应；(2)将反应后的反应液通过与氢型阳离子交换树脂进行交换；(3)对交换后的交换液进行浓缩处理，并加入乙醇进行降温析晶，经过离心得到羟乙基哌嗪乙磺酸粗品，粗品经过精处理后即得高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸。


2.如权利要求1所述的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中羟乙基磺酸钠采用如下工艺制备：将一定量的液碱、纯化水投入加成反应釜中，控制温度为70-80℃，接着向反应釜内通入SO2，直到pH＝5.5-6.0；再通入环氧乙烷，直到pH＝6.5-7.0；如此循环通入，直至反应物完全转化，反应合成的羟乙基磺酸钠合成液脱色过滤后，经过减压蒸馏去一定量水分，以及降温析晶和离心，提取得到羟乙基磺酸钠。


3.如权利要求1所述的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中羟乙基磺酸钠与羟乙基哌嗪的投料摩尔比为1:0.8-1.5。


4.如权利要求1所述的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂按照羟乙基磺酸钠2.5％-7.5％的比例进行投料。


5.如权利要求1所述的高品质4-羟乙基哌嗪乙磺酸的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中管道化连续生产模式为通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌剑，
申请(专利权)人：黄冈永安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42