杂环类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用技术

本发明专利技术涉及适用于抑制或调控Janus家族激酶(JAK)、尤其是酪氨酸激酶2(TYK2)的杂环类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或其可药用的盐治疗和/或预防由Janus激酶介导的相关性病症、特别是自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的方法以及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明专利技术还涉及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Janus激酶介导的相关性病症，特别是自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
杂环类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
本专利技术涉及一种新的调控或抑制Janus激酶(JAK)、尤其是酪氨酸激酶2(TYK2)的活性的杂环类化合物或其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、所述化合物或其可药用的盐的制备方法以及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由该激酶介导的相关性病症、特别是自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物中的用途和其使用方法。
技术介绍
Janus激酶(JAK)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，由四个家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2所组成。JAK在结构上有7个同源结构域(JAKHomologyDomain,JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域为伪激酶区(对JH1的活性起调节作用)、JH6和JH7是受体结合区域。当细胞因子受体(CytokineReceptor)的细胞表面区域与细胞因子(Cytokine)结合，引起与之细胞内区域相结合的JAK被磷酸化，从而为信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白创建停泊位点。STAT蛋白进一步被激活的JAK磷酸化，形成二聚体，进入细胞核，调控相关基因的表达和转录，实现信号从细胞膜至细胞核的转导(Lionardet.al,Ann.Rev.Immunol.1998,16,293-322)。因此，JAK通过JAK-STAT通路转导细胞因子介导的信号，在细胞因子依赖性调节的细胞增殖、分化、凋亡以及免疫反应等许多细胞功能中起重要作用，是治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症的热门靶点之一(Alicea-Velazquezet.al,Curr.DrugTargets2011,12,546-55)。目前已有几个调控JAK的药物被批准上市或已递交上市，包括用于治疗骨髓纤维化的JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)和JAK2抑制剂fedratinib、用于治疗类风湿性关节炎的pan-JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)、JAK1/JAK2抑制剂baricitinib、pan-JAK抑制剂peficitinib和JAK1抑制剂upadacitinib等等。基因敲除研究显示JAKs和STATs对不同免疫应答的控制起高度的特异作用。一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT蛋白却具有一定的选择性，例如白细胞介素(IL)-4激活STAT6、IL-12却特异性激活STAT4。JAK1、JAK2、TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，JAK1与IL-6、干扰素(IFN)等炎症因子的激活密切相关，因此JAK1选择性抑制剂被认为对治疗类风湿性关节炎(RA)、银屑病等自身免疫性疾病具有潜在的治疗效果；JAK2可单独介导红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)等细胞因子(Wonet.al,BMCBioinformatics2009,10,S53)，与血液细胞的增殖分化密切相关。JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号传导，这些细胞因子对诱导T细胞的增殖分化、激活B细胞产生抗体、活化巨噬细胞、增强自然杀伤细胞(NK细胞)的活性和IFN等其他细胞因子的诱导具有重要作用。因此，JAK3选择性抑制剂有望对器官移植、自身免疫性疾病、炎性肺炎等治疗具有重要作用。JAK/STAT通路可被自分泌和旁分泌细胞因子，以及一些突变过度激活，而与多种恶性肿瘤相关，例如乳腺癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤等(Tanet.al,Curr.DrugTargets2014,15,1341-53；Lamet.al,Blood2008,111,3701-13)。JAK2的突变体JAK2/V617F发生在假性的JH2伪激酶区域，引起JAK2构象改变，造成了不依赖胞外细胞因子信号的JH1激酶区域的持续激活，进而引起细胞增生和血液癌症，与真性红血球增多症(PolycythaemiaVera,PV)、原发性血小板增多症(EssentialThrombocythemia)和骨髓纤维化(Myelofibrosis,MF)密切相关(O’Sheaet.al,Ann.Rev.Med.2015,66,311-28)。JAK2抑制剂鲁索利替尼(Ruxolitinib)可以用于这类血液疾病的治疗，但疗效与是否存在JAK2/V617F突变无关，表明抗肿瘤活性并不单是基于抑制JAK2/V617F参与的信号传递，还可能来自对JAK1-STAT的调控。TYK2涉及炎症细胞因子如干扰素(IFNs)、IL-12和IL-23等的信号转导，在先天免疫和适应性免疫中发挥着关键作用。TYK2剔除小鼠的红细胞数正常，能够存活。但JAK3缺陷的小鼠有严重的免疫缺陷，JAK1或JAK2剔除的小鼠会胚胎致死，但在人体中尚未发现JAK1/2功能缺失相关的疾病，也许间接表明了JAK1/2生理功能的重要性。1例具有TYK2基因无效突变的病人患有高免疫球蛋白E综合征，但是其他七例TYK2同型结合的无效突变并没有高免疫球蛋白E综合征，而是由于对IL-12和INF-α/β的反应减弱增加了对分枝细菌或病毒感染的敏感度。所以，抑制TYK2并不会引起急性毒性。TYK2表达的缺乏体现在多种促炎细胞因子的减弱的信号传递和T辅助细胞分化的严重的不平衡。此外，来自遗传相关研究的证据支持了TYK2是一种共有的自身免疫性疾病易感基因。TYK2调控的通道在疾病治疗上也被抗体疗法进一步证实，例如用于治疗牛皮癣的靶向IL-12/IL-23的优特克单抗(ustekinumab)和针对系统性红斑狼疮在临床试验中有明显疗效的靶向于I型干扰素受体的Anifrolumab。因此TYK2作为自身免疫性疾病的靶点也得到了极大的关注，比如TYK2抑制剂用于治疗牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)和炎性肠疾病(IBD)等。TYK2还与一些癌症相关，比如急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)细胞的异常生存与TYK2的激活相关。基因敲除实验显示出88％T-ALL细胞系和63％来自病人的T-ALL细胞对TYK2有依赖性，因此，TYK2是T-ALL的致癌基因(Sandaet.al,CancerDisc.2013,3,564-77)。TYK2选择性抑制剂NDI-031301能够诱导细胞凋亡来抑制人类T-ALL细胞系的生长，在带有KOPT-K1T-ALL肿瘤细胞的小鼠模型上也有很好的安全性和疗效(Akahaneet.al,BritishJ.Haematol.2017,177,271-82)，显示出TYK2选择性抑制剂在治疗T-ALL方面的前景。除了众多主要针对JAK1/2/3的抑制剂药物，TYK2特异性抑制剂BMS-986165和JAK1/TYK2双抑制剂PF-06700841已进入临床试验晚期。由于JAK在JAK-STAT中调控不同的免疫应答，不同JAK激酶选择性的抑制剂在临床中表现出不同的毒副作用，具有不同的临床用途。Ruxolitini本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物：



或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
R1为任选取代的芳基或杂芳基；
R2独立地选自H、D或-NHRa；
R3独立地选自H、D、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基或OC1-6烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个D或氟所取代；
R4和R5各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或OC1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个D或氟所取代；
R6和R7各自独立地选自H、D、氰基或C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个D或氟所取代，或者R6为氧代(R7不存在)；
L独立地选自键、C1-6亚烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)2-或-S(O)2N(Ra)-；
A独立地选自H、D或任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、芳基或杂芳基；
Ra独立地选自H或任选被一个或多个D或氟所取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
R1为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基任选被一个或多个选自D、卤素、氰基、-ORb、-NRbRc、-COORb、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-C(O)NRbRc、-S(O)2Rb、-S(O)2NRbRc、-S(O)(NRb)Rc、-P(O)(CH3)2、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基或5-6元杂芳基的取代基所取代，Rb和Rc各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基任选可进一步被一个或多个选自D、卤素、CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或-OC1-6烷基的取代基所取代；
R2独立地选自H或D；
R3独立地选自H、D、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基或OC1-6烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个D或氟所取代；
R4和R5各自独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基或OC1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个D或氟所取代；
R6和R7各自独立地选自H、D或C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个D或氟所取代，或者R6为氧代(R7不存在)；
L独立地选自键、C1-6亚烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)2-或-S(O)2N(Ra)-，其中Ra独立地选自H或任选被一个或多个D或氟所取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；
A独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、苯基和杂芳基任选被一个或多个选自D、卤素、氰基、-ORd、-NRdRe、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基的取代基所取代，Rd和Re各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选可进一步被一个或多个D或氟所取代。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中R2为H。


4.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中R6和R7为H或R6为氧代(R7不存在)。


5.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：广州诺诚健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44