作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为糖原合酶激酶3β(GSK‑3β)抑制剂的1H‑吲唑‑3‑甲酰胺化合物及其在治疗GSK‑3β‑相关疾病中的用途，例如，(i)胰岛素抵抗疾病；(ii)神经变性疾病；(iii)情感障碍；(iv)精神分裂性障碍；(v)癌性疾病；(vi)炎症；(vii)骨质疏松症；(viii)心脏肥大；(ix)癫痫；和(x)神经性疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物
本专利技术涉及作为糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂起作用的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物及其在治疗GSK-3β-相关疾病中的用途，所述疾病例如为(i)胰岛素抵抗疾病(insulin-resistancedisorder)；(ii)神经变性疾病；(iii)情感障碍；(iv)精神分裂性障碍；(v)癌性疾病；(vi)炎症；(vii)骨质疏松症；(viii)心脏肥大；(ix)癫痫和(x)神经性疼痛。
技术介绍
蛋白激酶构成结构相关酶的大家族，其将磷酸基团从高能供体分子(例如腺苷三磷酸，ATP)转移至特异性底物，通常是蛋白质。磷酸化后，该底物进行功能改变，通过这种改变激酶可以调节各种生物功能。一般而言，可以根据被磷酸化的底物的不同将蛋白激酶分成几个种类。例如，丝氨酸/苏氨酸激酶使丝氨酸或苏氨酸氨基酸侧链上的羟基磷酸化。糖原合酶激酶3(GSK-3)是组成型活性多功能酶，其在最近被发现，属于丝氨酸/苏氨酸激酶种类。人GSK-3被两种不同和独立的基因编码，产生分别具有约51和47kDa分子量的GSK-3α和GSK-3β蛋白。两种同种型在其激酶结构域中共有几乎相同的序列，而在激酶结构域外部，其序列显著不同(Benedetti等人,NeuroscienceLetters,2004,368,123-126)。GSK-3α是多功能蛋白丝氨酸激酶，而GSK-3β是丝氨酸-苏氨酸激酶。已经发现GSK-3β广泛地在所有组织中表达，其中广泛的表达在成年人脑中，这启示了在神经元信号传导途径中的基础作用(Grimes和Jope,ProgressinNeurobiology,2001,65,391-426)。对糖原合酶激酶3的关注归因于其在各种生理学途径中的作用，例如，代谢、细胞周期、基因表达、胚胎发育、癌发生和神经保护(Geetha等人,BritishJournalPharmacology,2009,156,885-898)。GSK-3β最初因其在调节糖原合酶在将葡萄糖转化成糖原中的作用而被鉴定(Embi等人,EurJBiochem,1980,107,519-527)。GSK-3β显示对糖原合酶的高度特异性。2型糖尿病是涉及GSK-3β的第一种疾病状态，这归因于其在胰岛素信号传导途径的几个方面中的负调节作用。在这种途径中，3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶1(PDK-1)活化PKB，其进而使GSK-3β失活。这种GSK-3β的失活导致糖原合酶去磷酸化和活化，这有助于糖原合成(Cohen等人,FEBSLett.,1997,410,3-10)。此外，预计GSK-3β选择性抑制剂增强前驱糖尿病(prediabetic)胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中的胰岛素信号传导，由此使得GSK-3β成为治疗前驱糖尿病状态中骨骼肌胰岛素抵抗的富有吸引力的靶标(Dokken等人,AmJ.Physiol.Endocrinol.Metab.,2005,288,E1188-E1194)。还发现GSK-3β为因胰岛素抵抗疾病例如X综合征、肥胖症和多囊性卵巢综合征导致的其他病理状态中的潜在药物靶标(RingDB等人,Diabetes,2003,52:588-595)。已经发现GSK-3β涉及阿尔茨海默病中的病理性tau的异常磷酸化(Hanger等人,Neurosci.Lett.,1992,147,58-62；MazanetzandFischer,NatRevDrugDiscov.,2007,6,464-479；Hong和Lee,J.Biol.Chem.,1997,272,19547-19553)。此外，经证实载脂蛋白ApoE4和β-淀粉样蛋白诱导的GSK-3β早期活化可以导致细胞凋亡和tau高度磷酸化(Cedazo-Minguez等人,JournalofNeurochemistry,2003,87,1152-1164)。在阿尔茨海默病的其他方面中，还报道了GSK-3β在分子水平上活化的相关性(Hernandez和Avila,FEBSLetters,2008,582,3848-3854)。此外，已经证实GSK-3β涉及与帕金森病相关的神经变性的起源和维持(DukaT.等人,TheFASEBJournal,2009；23,2820-2830)。根据这些实验观察结果，GSK-3β抑制剂可以应用于治疗与Tau病变(tauopathies)相关神经病理学后果以及认知和注意缺陷；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病(GSK-3β涉及这样的缺陷和疾病公开在MeijerL.等人,TRENDSPharmSci,2004；25,471-480中)；痴呆，例如、但不限于血管性痴呆、外伤后痴呆、因脑膜炎导致的痴呆等；急中风；跌打损伤；脑血管意外；脑和脊髓创伤；周围神经病；视网膜病变和青光眼(GSK-3β涉及这样的病症公开在WO2010/109005中)。此外，GSK-3β与情感障碍相关，例如双相情感障碍、抑郁症和精神分裂症。抑制GSK-3β可能是情绪稳定剂的重要治疗靶标且调节GSK-3β可能涉及用于精神病学的其他药物的治疗作用。在情感障碍、双相情感障碍、抑郁症和精神分裂症中失调的GSK-3β可以具有多重作用，其可能影响神经可塑性，例如调节神经元结构、神经发生、基因表达和神经元对应激的潜在致命性情况的响应能力(Jope和Roh,Curr.DrugTargets,2006,7,1421-1434)。在锂和丙戊酸盐研究中突出显示了GSK-3β在情感障碍中的作用(Chen等人,J.Neurochem.,1999,72,1327-1330；Klein和Melton,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93,8455-8459)，它们两者均为GSK-3β抑制剂并且用于治疗情感障碍。还存在来自遗传观点的报告，它们支持GSK-3β在双相情感障碍的疾病生理学中的作用(Gould,Expert.Opin.Ther.Targets,2006,10,377-392)。据报道在具有精神分裂症的个体的外周淋巴细胞和脑中AKT1蛋白水平及其GSK-3β在丝氨酸-9上的磷酸化减少。因此，这一发现支持了AKT1-GSK-3β信号传导中的改变促成了精神分裂症发病机制的提议(Emamian等人,NatGenet,2004,36,131-137)。另外，GSK-3β在癌症中的作用是被普遍接受的现象。已经证实抑制GSK-3β的小分子在一些具体癌症治疗中的潜在作用(JiaLuo,CancerLetters,2009,273,194-200)。GSK-3β表达和活化与前列腺癌进展相关(Rinnab等人,Neoplasia,2008,10,624-633)，且还提出抑制GSK3b作为胰腺癌(Garcea等人,CurrentCancerDrugTargets,2007,7,209-215)和卵巢癌(QiCao等人,CellResearch,2006,16671-677)的特异性靶标。在结肠直肠癌细胞中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如下通式(I)的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物及其与药学上可接受的有机和有机酸和碱的加成盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180507 EP 18171084.91.具有如下通式(I)的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物及其与药学上可接受的有机和有机酸和碱的加成盐：



其中
Ra为具有3-12个成员的脂族或芳族碳环或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基；
Y为价键、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
Rb为具有包含至少一个选自S和O的杂原子的5-10个成员的脂族杂环,其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-NH2、氧代(＝O)、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
条件是，当Rb为噁烷基时，Y不为价键，且当Rb为氧杂环戊烷基且Ra为吡啶基或一氟吡啶基时，Y不为-CH2-基团。


2.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Ra为具有4-10个成员的脂族或芳族碳环或杂环。


3.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Ra为具有5-6个成员的脂族或芳族碳环或杂环。


4.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Ra为具有6个成员的芳族碳环或杂环，优选苯基或吡啶基。


5.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Y为价键或C1-C6烷基。


6.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Rb为具有包含至少一个选自S和O的杂原子的5-6个成员的脂族杂环。


7.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Rb为具有包含至少一个氧原子的5-6个成员的脂族杂环。


8.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Rb为硫杂环戊烷基、氧杂环戊烷基、硫杂环己烷基或噁烷基。


9.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中Rb为1,1-二氧代硫杂环戊烷基、氧杂环戊烷基或噁烷基。


10.权利要求1的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中所述C1-C6烷基氨基为C1-C6烷基，其中烷基链的一个或多个氢原子被具有式-NR1R2的氨基取代，其中R1和R2独立地为氢原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和苯基，或R1和R2与氮原子一起形成具有5-6个成员的脂族杂环，其任选地包含至少另一个选自N、S和O的杂原子。


11.权利要求10的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物，其中所述由R1和R2与所述-NR1R2氨基的氮原子一起形成的脂族杂环为吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。


12.具有如下通式(I)的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物及其与药学上可接受的有机和无机酸以及碱的加成盐在治疗归因于GSK-3β的不受控制的活化和/或超表达的病理状态中的用途：



其中
Ra为具有3-12个成员的脂族或芳族碳环或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·弗尔洛蒂，C·卡瓦里斯基亚，R·布翁菲戈里欧，R·姆布拉托，T·亚科安杰利，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT