4-羟基哌啶衍生物及其作为泛素特异性蛋白酶19(USP19)的抑制剂的用途制造技术

1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，/n

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-羟基哌啶衍生物及其作为泛素特异性蛋白酶19(USP19)的抑制剂的用途
本专利技术涉及泛素特异性蛋白酶19(USP19)的抑制剂及其使用方法。
技术介绍
在过去的十年中，蛋白质泛素化已经成为一种重要的翻译后修饰，在众多细胞过程中发挥作用，其中包括蛋白质水解、基因表达、DNA修复、免疫反应、代谢或细胞周期调节。泛素蛋白酶体系统(UPS)的失调也与多种人类疾病的发病机制有关，所述疾病包括(但不限于)癌症(HoellerD.等人，Nat.Rev.Cancer(2006),6,776-788)、病毒感染(Gao等人，Can.J.Physiol.,Pharmacol.(2006),84,5-14)、代谢或神经变性病症(LoosdregtJ.等人，Immunity(2013),39,259-271；RubinszteinD.等人，Nature(2006),443,780-786)以及免疫和炎症相关的医学疾患(WangJ.等人，J.CellImmunol.(2006),3,255-261；CornJ.等人，Nat.Struct.&Mol.Biol.(2014),21,297-300；NicholsonB.等人，CellBiochem.Biophys.(2011),60,61-68)。蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib))或(卡非佐米(carfilzomib))在治疗套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，AML)和多发性骨髓瘤(MM)方面的批准和临床成功证实了UPS是一个可接受药物干预的癌症靶点。尽管有效，但由于选择性差和急性毒性问题，这些抑制剂的临床应用受到严重限制。通过抑制26S蛋白酶体，目前的蛋白酶体抑制剂无差别地损害癌细胞和正常细胞的蛋白质水解，且其特征在于治疗指数低。为了规避这个问题，一个有希望的替代方法可能是靶向蛋白酶体的UPS上游。干扰泛素(Ub)结合/去结合机制，例如在泛素特异性蛋白酶(USP)水平上，将允许开发具有增强的特异性和降低的毒性特征的改进治疗剂。USP是去泛素化酶(DUB)家族中最大的亚家族，迄今已报道60多个家族成员(KomanderD.等人，Nat.Rev.Mol.(2009),10,550-563；ClagueM.等人，Physiol.Rev.(2013),93,1289-1315)。USP通常是半胱氨酸蛋白酶，所述蛋白酶催化从特定靶底物中去除Ub，从而防止它们被蛋白酶体诱导降解，或者调节它们的活化和/或亚细胞定位(CollandF.等人，Biochimie(2008),90,270-283；NicholsonB.等人，CellBiochem.Biophys.(2011),60,61-68)。现在已经确定，USP调节许多参与人类疾病发病机制的蛋白质的稳定性和活化，包括癌基因和肿瘤抑制基因。因此，USP代表了一个新兴且有吸引力的药理学干预靶点类别。在所有USP中，USP19是一个重要成员，因为它与许多涉及病理疾患的重要路径相关，所述病理疾患包括但不限于癌症、神经变性和变性疾病以及抗病毒免疫反应。USP19表达为长度从71.09kDa(同种型2)到156.03kDa(同种型5)不等的多种同种型，典型序列(同种型1)的大小为145.65kDa(uniprot.org)。USP19的细胞定位可以是细胞内定位或与内质网结合(LeeJ.等人，J.Biol.Chem.(2014),289,3510-3507；LeeJ.等人，Nat.CellBiol.(2016),18,765-776)。USP19定位于内质网，是内质网相关降解(ERAD)路径的关键组分(HassinkB.等人，EMBOJ.(2009),10,755-761；LeeJ.等人，J.Biol.Chem.(2014),289,3510-3507；LeeJ.等人，Nat.CellBiol.(2016),18,765-776)。特别是，USP19参与了蛋白质质量控制机制的后几个步骤，以拯救已经反向转移到胞质溶胶的ERAD底物。USP19还被证明可以调节E3连接酶MARCH6和HRD1的稳定性(NakamuraN.等人，Exp.CellRes.(2014),328,207-216；HaradaK.等人，Int.J.Mol.Sci.(2016),17,E1829)。此外，最近表明USP19参与了多种潜在重要蛋白质底物的稳定化。例如，USP19与SIAH蛋白相互作用，以拯救缺氧条件下HIF1α免于降解(AltunM.等人，J.Biol.Chem.(2012),287,1962-1969；VelascoK.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2013),433,390-395)。USP19还稳定KPC1泛素连接酶，所述KPC1泛素连接酶参与p27Kip1细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的调节(LuY.等人，Mol.CellBiol.(2009),29,547-558)。RNAi敲除USP19导致p27Kip1的积累和细胞增殖的抑制(LuL.等人，PLoSONE(2011),6,e15936)。还发现USP19与细胞凋亡抑制剂(IAP)相互作用，包括c-IAP1和c-IAP2(MeiY.等人，J.Biol.Chem.(2011),286,35380-35387)。USP19的敲低降低了这些c-IAP的总水平，而过表达增加了BIRC2/cIAP1和BIRC3/cIAP2的水平。USP19的敲低也以BIRC2/c-IAP1和BIRC3/c-IAP2依赖性方式增强TNFα诱导的半胱天冬酶活化和凋亡。除了一定程度上直接参与调节缺氧反应和ER应激之外，USP19最近还被认为通过去泛素化Beclin-1作为自噬的正调节因子和I型干扰素信号传导(IFN，抗病毒免疫反应)的负调节因子。发现USP19通过去除赖氨酸437处Beclin-1的K11连接泛素链，在翻译后水平稳定Beclin-1(JinS.等人，EMBOJ.(2016),35,866-880)。USP19通过以Beclin-1依赖性方式阻断RIG-I-MAVS相互作用，对I型IFN信号传导路径进行负调节。USP19或Beclin-1的耗竭抑制自噬流量，且促进I型IFN信号传导以及细胞抗病毒免疫(JinS.等人，EMBOJ.(2016),35,866-880；CuiJ.等人，Autophagy(2016),12,1210-1211)。最近的发现还表明USP19可能通过调节TRAF3底物对细胞抗病毒I型IFN信号传导产生负面影响(GuZ.等人，FutureMicrobiol.(2017),12,767-779)。USP19最近还被认为通过稳定共受体LRP6参与Wnt信号传导路径(PerrodyE.等人，eLife(2016),5,e19083)以及通过调节HDAC1和HDAC2蛋白参与DNA修复过程，尤其是染色体稳定性和完整性(WuM.等人，Oncotarget(2017),8,2197-2208)。除了癌症和相关疾患之外，USP19已在基因敲除研究中与肌萎缩综本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 GB 1801562.81.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，



其中
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C4-C10烷基环烷基、任选取代的C6-C10烷基芳基、任选取代的C5-C8芳基、任选取代的C3-C8杂芳基、任选取代的C3-C8杂环烷基、NRaRb、NRaCH2Rb、ORa或OCH2Ra，
其中Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C5-C8芳基、任选取代的C6-C9芳基烷基和任选取代的C2-C8杂芳基，并且其中当R1是NRaCH2Rb时，亚甲基可以任选被CF3取代，
或者其中R1是NRaRb并且Ra和Rb与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C9杂环；
R2和R3独立地选自H和C1-C6烷基，或与它们所连接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；
X为不存在、C、CR4a、CR4aR4b、N、NR4a或C＝O，
其中R4a和R4b独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基和卤素；
或者其中R4a和R4b一起形成包含它们所连接的碳的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；
Y是C、CR5、CR5R6、N、NR5或O，
其中R5和R6独立地选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C5-C8芳基、任选取代的C6-C9芳基烷基、任选取代的C3-C8杂芳基、CH2OH、NR’R’、NS(O)R’R”、SO2R’、C(O)R’、COR’、C(O)OR’、C(O)NR’R”、OR’，其中R’和R”独立地选自H、C1-C6烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基和C3-C8杂芳基，
或者其中R5和R6一起形成包含它们所连接的碳的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；
Z是N、NR7、C、CR7、CR7R8或C＝O，
其中R7和R8独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯烃、C2-C6炔烃、C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6杂环烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基、C3-C8杂芳基、CN、C(O)ORc、CONRcRd、NRcRd、NS(O)RcRd、S(O)(Rc)NRd、SORc、SO2Rc和SRc，其中Rc和Rd独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C5-C6芳基、C6-C9芳基烷基、C3-C6杂芳基、CN、COOH或COCH3，或者Rc和Rd与它们所连接的杂原子一起形成任选取代的C3-C7杂环；
或者其中R7和R8一起形成包含它们所连接的碳的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；
M为不存在、C、CR13或CR13R14，其中R13和R14独立地选自H和C1-C6烷基，或者其中R13和R14与它们所连接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；
并且
A是CR9、CHR9、N、NR9、S或O；
D是CR9、CHR9、N或NR9，
G为不存在、CR9、CHR9或N，
其中R9选自H、卤素、C1-C6烷基、CF3和OR*，其中R*选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基和任选取代的C3-C6杂环烷基，
E是CR10、CHR10、N、NR10、S或O，
其中R10选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基、C4-C8杂芳基、SRx、ORx、NRxRy和NS(O)RxRy、S(O)(Rx)NRy，
其中Rx和Ry独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、C3-C6环烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基、C4-C8杂芳基、COOH、酰胺基、氰基、C2-C6烯烃、C2-C6炔烃，或者其中Rx和Ry与它们所连接的氮一起形成任选取代的C4-C6杂环烷基；
或A、D、E和G全部不存在，任选地，其中X和M不存在，或任选地，其中Y和Z一起形成任选取代的C5-C6芳基或C5-C6杂芳基稠环或Z和M一起形成任选取代的C5-C6芳基或C5-C6杂芳基稠环。


2.一种式(Ia)化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，



其中Q选自CR11、或CR11R12、NR11或O，其中R11和R12独立地选自H、OH、C1-C6烷基、CF3、C3-C6环烷基、任选取代的C5-C8芳基、C4-C8杂芳基，或者其中R11和R12与它们所连接的C一起形成任选取代的C3-C5碳环，
并且其中X、Y、Z和M中的每一个都存在并且如权利要求1中所定义，其中环QXYZM是脂族或芳族的，优选脂族的；
并且其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的乙基苯、任选取代的乙基环己基、任选取代的乙基环丁基或任选取代的三氟丙基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，
其中R1是NRaRb或NRaCH2Rb，其中Ra和Rb独立地选自H、甲基、乙基、丙基、CF3、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的噁二唑基、噻唑基和噻吩基，其中任选取代基独立地选自卤素、甲基、环丙基和CN，
任选地，其中R1是NRaCH2Rb并且亚甲基被CF3取代；
或
其中R1是NRaRb并且Ra和Rb与它们所连接的N一起形成任选取代的C3-C9杂环。


5.根据权利要求4所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R1是NRaRb并且Ra和Rb与它们所连接的N一起形成杂环，其中所述杂环选自吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基和硫代吗啉基，
其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：CH2CF3、氧代、噻吩基和任选被F或CF3取代的苯基。


6.根据权利要求5所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中Ra和Rb与它们所连接的N一起形成吗啉基或哌嗪基，其中所述吗啉基或哌嗪基被苯基或氟苯基取代。


7.根据权利要求4所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R1是NRaCH2Rb，其中Ra是H或甲基，并且Rb选自任选被F取代的环丁基、环己基、任选被F取代的苯基、呋喃基和噻吩基，
任选地，其中亚甲基被CF3取代。


8.根据权利要求8所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中Rb是苯基或氟取代的苯基。


9.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R1是ORa或OCH2Ra，其中Ra选自H、任选取代的C1-C6烷基、CF3或任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的咪唑基。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中每个任选取代基独立地选自NO2、甲基、OH或CF3。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地选自H、甲基和乙基，或与它们所连接的碳一起形成任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的四氢吡喃基或任选取代的四氢呋喃基。


12.根据权利要求11所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R2和R3独立地选自H和甲基。


13.根据权利要求11所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们所连接的碳一起形成环己基、环戊基或环丁基，优选环戊基。


14.根据权利要求1和3-13中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X是CR4a，其中R4a如权利要求1中所定义，任选为H或C1-C6烷基；
Y是N；
Z是CR7，其中R7如权利要求1中所定义；
M是CH或C-CH3；
包含X、Y和Z的环是芳族的，并且A、D、E和G全部不存在。


15.根据权利要求14所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中Z是CR7，并且R7选自H、甲基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、Cl、Br、C(O)OH、C(O)OCH3、CONRcRd、NRcRd，
其中RcRd各自是甲基，或者其中Rc和Rd与它们所连接的N一起形成任选取代的哌嗪、任选取代的吗啉或任选取代的吡咯烷。


16.根据权利要求15所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R7是Cl、Br或C(O)OCH3，或者其中R7是CONRcRd，并且Rc和Rd各自是甲基，或者其中Rc和Rd与它们所连接的N一起形成哌嗪基环。


17.根据权利要求1和3-13中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X是CR4a，其中R4a如权利要求1中所定义，任选为H或C1-C6烷基；
Y是CR5；
Z是N或CR7；
M是CH或C-CH3；
其中R5和R7如权利要求1中所定义，包含X、Y和Z的环是芳族的，并且A、D、E和G全部不存在。


18.根据权利要求17所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中R4a是H，R5是Cl或任选被氟取代的苯基，并且Z是N或CR7。


19.根据权利要求1和3-13中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中包含X、Y和Z的环是脂族的，其中A、D、E和G全部不存在，并且其中：
X为不存在、CR4aR4b、NR4a或C＝O；
Y是O、CR5R6或NR5；
Z是CR7R8，其中R7和R8独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯烃、C2-C6炔烃、C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6杂环烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基、C3-C8杂芳基、CN、COORc、CONRcRd、NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的杂原子一起形成任选取代的C3-C7杂环，
或者其中R7和R8一起形成包含它们所连接的碳的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；
M为不存在、CH2，或者Z和M一起形成任选取代的苯基或吡啶环的一部分；
或者M不存在，并且Y和Z一起形成稠合的苯基或杂芳基环的一部分，
或者M和X均不存在，并且Z是CHR7，
其中R4a、R4b、R5和R6如权利要求1中所定义。


20.根据权利要求19所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X是CR4aR4b，其中R4a选自H或C1-C6烷基，并且R4b是H；
Y是O或CR5R6，其中R5和R6独立地选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、苄基、吡啶基、CH2OH、COR’、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)NR’R”和SO2R’，其中R’和R”独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基和苄基，或者其中R5和R6一起形成包含它们所连接的碳的环己基；
并且Z是CR7R8，其中R7选自H、C1-C6烷基、苯基和C(O)NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H、甲基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成任选取代的吡咯烷，并且其中R8是H。


21.根据权利要求20所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R4a和R4b均为H；
Y是O或CR5R6，其中R5是苯基或C(O)NR’R”，其中R’和R”均为甲基，并且R6是H；并且
Z是CR7R8，其中R7是苯基或C(O)NRcRd，其中Rc和Rd均为甲基。


22.根据权利要求19所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中Z是CH2并且Y是NR5，其中R5是苯基、吡啶基、羧酸丁酯或C(O)CH3，优选其中R5是苯基。


23.根据权利要求1和3-13中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中包含X、Y和Z的环是脂族的，并且其中：
A、D、E和G各自为C或N，并与包含X、Y和Z的脂族环形成稠合的芳基环或杂芳基环；
X是C；
Y是C；
Z是NR7、CR7R8或C＝O；
M不存在或为CR13R14，其中R13和R14独立地选自H和C1-C6烷基，或者其中R13和R14与它们所连接的碳一起形成C3-C6环烷基；并且
其中R7和R8如权利要求1中所定义。


24.根据权利要求23所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中M不存在，并且Z是CR7R8，其中R7和R8是H。


25.根据权利要求24所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中A、D和E是C，并且G是C或N。


26.根据权利要求1和3-13中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X是C或N，
Y是C或N，
Z是N、NR7或CR7，其中R7如权利要求1中所定义，
M为不存在、CH或C-CH3，
A是CR9、CHR9、N、NR9、S或O，
D是CR9、CHR9、N或NR9，
G为不存在、CR9、CHR9或N，
其中R9独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、CF3和OR*，其中R*选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基和任选取代的C3-C6杂环烷基，
E是CR10、CHR10、N、NR10、S或O，
其中R10选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基、C4-C8杂芳基、SRx、ORx、NRxRy和NS(O)(Rx)Ry、S(O)(Rx)NRy，
其中Rx和Ry独立地选自H、C1-C6烷基、CF3、C3-C6环烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基、C4-C8杂芳基、COOH、酰胺基、氰基、C2-C6烯烃、C2-C6炔烃，或者其中Rx和Ry与它们所连接的氮一起形成任选取代的C4-C6杂环烷基。


27.根据权利要求26所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中
Z是N或CR7，其中R7选自H、C1-C6烷基、CN或C(O)NRcRd，其中Rc和Rd独立地为H、甲基，或与它们所连接的氮一起形成任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉环。


28.根据权利要求26或27所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
E是CR10、CHR10、N、NR10、S或O，
其中R10选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、SRx、ORx、NRxRy和NS(O)(CH3)2，
其中Rx和Ry独立地选自H、甲基、乙基、CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、COOH、酰胺基、氰基，或者其中Rx和Ry与它们所连接的氮一起形成哌啶、哌嗪或吗啉，所述哌啶、哌嗪或吗啉，任选地被甲基取代。


29.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
A、M、X和Y是C，E是CR10，
D是N，
G是C或N，并且
Z是C或N，
使得包含A、D、E、G、X、Y、Z和M的环形成稠合的芳环系统。


30.根据权利要求26所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
M不存在，
A、X和Y是C，D和G是N，E是CR10，并且Z是NR7，使得包含A、D、E、G、X和Y的环形成与包含X、Y和Z的环稠合的芳环，
其中R7是H或C1-C6烷基，任选地，其中R7是甲基。


31.根据权利要求26-30所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中E是CR10，其中R10是H或SRx，其中Rx是C1-C6烷基，优选其中Rx是甲基。


32.根据权利要求26所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X、Y、M、A和G是C，Z是N，D是CR9并且E是CR10，使得包含A、D、E、G、X、Y、Z和M的环形成稠合的芳环系统，
其中R9是卤素，优选F或Cl，并且R10是H或卤素，任选为F或Cl。


33.根据权利要求26所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
G不存在，A是C，D和Z是N，并且E是NR10，使得包含A、D、E、X、Y、Z和M的环形成稠合的芳环系统，其中R10选自H、乙基、苯基和苄基。


34.根据权利要求1或3-13中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X是CR4a，其中R4a如权利要求1中所定义；
Y是CR5，其中R5选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选被卤素取代的苯基、任选被卤素取代的苄基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、CH2OH、NR’R”、COR’、C(O)OR’、C(O)NR’R”、OR’，其中R’和R”独立地选自C1-C6烷基以及苯基、苄基、吡啶基、吡唑基、咪唑基；
Z是CR7，其中R7如权利要求1中所定义；
M是CH；
包含X、Y和Z的环是芳族的，并且A、D、E和G全部不存在。


35.根据权利要求2-13中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(Ia)：



其中包含QXYZM的环是脂族的；
其中Q是CHR11，其中R11选自H、OH、C1-C6烷基、CF3、C3-C6环烷基、C5-C8芳基或C4-C8杂芳基；
X是CHR4a，其中R4a选自H、C1-C6烷基或卤素，优选其中R4a是甲基；
Y是CR5R6，其中R5和R6独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C5-C8芳基、C3-C8杂芳基、CH2OH、NR’R”和OR’，其中R’和R”独立地选自H和C1-C6烷基；优选其中Y是CH2；
Z是CR7R8，其中R7和R8独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯烃、C2-C6炔烃、C3-C6环烷基、任选取代的C3-C6杂环烷基、C5-C8芳基、C6-C9芳基烷基、C3-C8杂芳基、CN、COORc、CONRcRd、NRcRd、NS(O)RcRd、S(O)(Rc)NRd、SORc、SO2Rc和SRc，其中Rc和Rd独立地为H、C1-C6烷基、C5-C6芳基、C6-C9芳基烷基、C3-C6杂芳基、CN、COOH或COCH3，或者Rc和Rd与它们所连接的杂原子一起形成任选取代的C3-C7杂环，
或者其中R7和R8一起形成包含它们所连接的碳的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基；并且
M是CR13R14，其中R13和R14独立地选自H和C1-C6烷基，或者其中R13和R14与它们所连接的碳一起形成C3-C6环烷基；优选其中M是CH2或CHCH3。


36.根据权利要求35所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中包含QXYZM的环是脂族的，Q是CH2，X是CHCH3，Y是CH2，Z是CHCH3，并且M是CH2。


37.根据权利要求1-14、17-19、23、26、28、31、34和35中任一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中：
Z是CR7或CHR7，并且R7选自NS(O)RcRd、S(O)(Rc)NRd、SO2Rc和SRc，其中Rc选自H、甲基；
并且其中Rd选自H、C1-C6烷基、C5-C6芳基、C6-C9芳基烷基、C3-C6杂芳基、CN、COOH或COCH3。


38.根据权利要求37所述的化合物、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐，其中A、D、E和G不存在，X是CH，并且Y是CR5，其中R5是苯基或卤素，任选为Cl。


39.一种选自以下的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐：
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-苯基吡嗪-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
5-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
5-溴-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-甲酸甲酯
4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-甲酸
4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-N,N-二甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(1H-吲唑-1-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(2H-吲唑-2-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(吡啶-3-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-环丙基吡嗪-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2(1H)-酮
(R)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-2-酮
1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基哌啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基哌啶-3-甲酰胺
2-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
(4S)-1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
(4R)-1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
4-苄基-1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮
4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吗啉-3-酮
4-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吗啉-3-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-3-丙基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮
4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吲哚啉-2,3-二酮
8-氨基-4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)哌嗪-2-酮
(4S)-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
4-苄基-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡咯烷-2-酮
2-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
4-苄基-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮
4-苄基-1-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮
4-苄基-1-((1-(3-环己基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮
2-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮
4-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯
4-乙酰基-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)哌嗪-2-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-苯基哌嗪-2-酮
2-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
2-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-1-甲基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮
6-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
2-(二甲基氨基)-6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2-吗啉基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
2-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
2-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-1-甲基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
4-氯-1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(S-甲基亚磺酰亚胺)吡啶-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(S-甲基亚磺酰亚胺)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)吡啶-2(1H)-酮
4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(甲基亚磺酰基)吡啶-2(1H)-酮
4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(S-甲基亚磺酰亚胺)吡啶-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(S-甲基亚磺酰亚胺)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
5-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基)氨基)-1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮
4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(甲硫基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(甲基亚磺酰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
N-苄基-4-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
N-(环己基甲基)-10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-N-甲基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸4-硝基苯酯
10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸异丁酯
N-苄基-10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-N,N-二甲基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
N-苄基-10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-N-甲基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
N-环己基-10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-N-甲基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((R)-3-苯基吗啉-4-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-((R)-2-苯基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-((R)-2-苯基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-((R)-2-苯基哌嗪-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-3-甲基吡嗪-2(1H)-酮
(6R)-4-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-6-甲基吗啉-3-酮
6-环丙基-4-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)吗啉-3-酮
4-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-5-酮
4-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-6-甲基吗啉-3-酮
1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-2-酮
1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4,6-二甲基氮杂环庚烷-2-酮
4-乙基-1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)哌啶-2-酮
1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮
6-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
6-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
6-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
2-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)异吲哚啉-1-酮
2-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
10-((4-苯甲酰基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-N-苄基-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
4-苯甲酰基-1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)哌嗪-2-酮
N-苄基-10-羟基-10-((2-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-苯基哌嗪-2-酮
10-((4-乙酰基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-N-苄基-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺
4-乙酰基-1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)哌嗪-2-酮
1-((10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮
N-苄基-10-((4-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-10-羟基-7-氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆士·塞缪尔·沙恩·朗特里，S·K·怀特海德，A·P·特雷德，L·E·普罗克特，史蒂文·D·谢泼德，弗兰克·布尔坎普，J·R·C·科斯塔，科林·奥多德，蒂莫西·哈里森，
申请(专利权)人：阿尔麦克探索有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB