一种喜树碱衍生物及其偶联物制造技术

本发明专利技术公开了抗肿瘤药用的喜树碱类衍生物及其抗体‑药物偶联物。本发明专利技术通过一系列分子结构改造，获得更优的喜树碱类抗肿瘤药物，以更适合作为抗体偶联用药物。

【技术实现步骤摘要】
一种喜树碱衍生物及其偶联物
本专利技术涉及作为抗肿瘤药用的喜树碱类衍生物及其抗体-药物偶联物。具体的说，本专利技术涉及通过一系列分子结构改造，获得更优的喜树碱类抗肿瘤药物，以更适合作为抗体偶联用药物。
技术介绍
抗体-药物偶联物(antibodydrugconjugate,ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物基以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体-药物偶联物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗的目的。与传统的化疗药物相比，抗体-药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低对正常细胞的影响[MullardA,(2013)NatureReviewsDrugDiscovery,12:329-332；DiJosephJF,ArmellinoDC,(2004)Blood,103:1807-1814]。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的ADC新药AdcetrisTM上市，用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性间变性大细胞淋巴瘤[Nat.Biotechnol(2003)21(7):778-784；WO2004010957；WO2005001038；US7090843A；US7659241；WO2008025020]。，临床应用已经证明了此类药物的安全性和有效性。2013年2月，作为第一个被美国FDA批准用于治疗实体肿瘤的ADC药物，Kadcyla(ado-trastezumabemtansine,T-DM1)，用于治疗HER2阳性同时对曲妥珠单抗(Tratuzumab,商品名：Herceptin)和紫杉醇有抗药性的晚期或者转移性乳腺癌患者(WO2005037992；US8088387)。ADC常用毒素包括MMAE，T-DM1，PBD等剧毒类毒素，此类毒素毒性强，即便在形成ADC药物以后，治疗窗也较窄。通过抑制拓扑异构酶Ⅰ而具有抗肿瘤作用的喜树碱类衍生物，是一类用于抗体-药物偶联物的小分子。依喜替康作为其中代表化合物，由第一三共公司开发，该药前期作为单独化疗药物使用推进至三期临床，主要适应症为骨癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等，因为副作用大，治疗窗窄，最终直接给药的依喜替康未能成功上市。为克服依喜替康直接给药的副作用，第一三共公司将依喜替康开发作为ADC毒素使用，并已成功上市。第一个上市的以依喜替康为毒素的ADC，代号DS-8201，针对HER2靶点，用了单个抗体连接8个毒素的形式。但是，第一三共在后续临床中针对其他靶点如Trop2设计的以依喜替康为毒素的ADC药物，因为安全性的问题，不得已降低至抗体药物比：DAR＝4。偶联药物数目的减少，会降低ADC药物的治疗指数。本专利技术所需要解决的技术问题，就是探索发现更优的抗肿瘤喜树碱类衍生物，降低化合物毒性，提高其在ADC药物应用中的安全性、有效性，得到具有优异疗效的抗肿瘤ADC药物。在对ADC类药物及喜树碱衍生物构效关系综合理解的基础上，本专利技术设计合成出一系列具有显著抗肿瘤活性的喜树碱类衍生物及其抗体偶联物，所得的喜树碱类衍生物的毒性显著降低，最终通过体内抗肿瘤活性测定，证明其良好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种具有更优异抗肿瘤效果的喜树碱类衍生物及其偶联物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或者其混合物形式，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述抗体-药物偶联物包含式D所示的抗肿瘤喜树碱类化合物。其中：R选自氘原子、C1-6烷基、氘代烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基或杂芳基，优选C1-6烷基或取代烷基；R1选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羧基、羧基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；R2选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羧基、羧基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；X选自-C(O)-CRaRb-O-(CR3R4)n-、-C(O)-CRaRb-NH-(CR3R4)n-或-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-S-；Ra选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；Rb选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；R3、R4相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或者杂环基；或者，R3、R4连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；n选自0至4的整数。本专利技术的一些实施方案中，提供的喜树碱类衍生物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或药学上可接受的盐或溶剂化物，包含具有通式D1所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中：R选自氘原子、C1-6烷基或取代烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；X选自-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-O-、-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-NH-或-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-S-；Ra选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；Rb选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；R3、R4相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基或者杂环基；或者，R3、R4连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或者杂环基；n选自0至4的整数；其中，式D1中的波浪线或表示氢原子，或与接头单元或与结合肿瘤靶细胞所表达抗原的抗体共价连接。本专利技术的一些实施方案中，提供的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，结构单元-X-为-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-O-或者结构单元-X-为-C(O)-CRaRb-(CH2)n-O-；其中：Ra选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；Rb选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；R3、R4相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喜树碱类衍生物，提供了一种通式D所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
20190918 CN 20191088530621.一种喜树碱类衍生物，提供了一种通式D所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物：



其中：
R选自氘原子、C1-6烷基、氘代烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；
R1选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羧基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
R2选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羧基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
X选自-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-O-、-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-NH-或-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-S-；
Ra选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
Rb选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
R3、R4相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基或杂环基；
或者，R3、R4连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
n选自0至4的整数。


2.根据权利要求1所述的喜树碱类衍生物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：通式D1所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：



其中：
R选自氘原子、C1-6烷基、氘代烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；
X选自-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-O-、-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-NH-或-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-S-；
Ra选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
Rb选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
R3、R4相同或者不同，且分别独立地为氢原子、氘原子、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基或杂环基；
或者，R3、R4连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
n选自0至4的整数；
其中，式D1中的波浪线或表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接。


3.根据权利要求1或2中所述的喜树碱类衍生物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：
X为-C(O)-CRaRb-(CR3R4)n-O-；
R选自氘原子、C1-6烷基、氘代烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；
R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素或烷基；
Ra为C3-6环烷基烷基或C3-6环烷基；
Rb选自氢原子、卤代烷基或C3-6环烷基；优选氢原子；
或者，Ra和Rb与其相连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
n为0或者1。


4.根据权利要求1或2中所述的喜树碱类衍生物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：所述喜树碱类衍生物包含式D2所示的结构：



其中：
R选自氘原子、C1-6烷基、氚代烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基或杂芳基；
Ra选自环烷基或者环烷基烷基；
Rb选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、环烷基或者环烷基烷基；
或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
n为0或者1；
其中，式D2中的波浪线或表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接。


5.根据权利要求1或2所述的喜树碱类衍生物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：X非限制性地选自：






6.根据权利要求1或2中所述的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：其为通式D3所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：



其中：
R选自氘原子、C1-6烷基、氚代烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂芳基；
Ra选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；优选C3-6环烷基或者环烷基烷基；
Rb选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
n为0或者1；


7.根据权利要求1、2或6中所述的喜树碱类衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：其非限制性地选自以下所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其药学上接受的盐或溶剂化物：





8.一种通式如(-L-X-D2)所示的药物-连接子化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；



其中：
R选自氘原子、C1-6烷基、氘代烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基或杂芳基；
Ra选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；优选C3-6环烷基或者环烷基烷基；
Rb选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
或者，Ra、Rb连同其所连接碳原子构成C3-6环烷基、环烷基烷基或杂环基；
n为0或者1；
L为连接单元；
其中，式-L-X-D2中的波浪线或表示氢原子，或与接头单元或与结合靶细胞所表达抗原的抗体共价连接。


9.根据权利要求8中所述的药物-连接子化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：其中X的O端与连接单元L相连。


10.根据权利要求8或9中所述的药物-连接子化合物或其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其特征在于：其中连接单元-L-为-L1-L2-L3-L4-,，其L1端与抗体相连，L4端与X相连；
其中:
L1选自：-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-Y-C(O)-、-CH2-C(O)-NR5-Y-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，
其中，Y选自C1-8烷基、C1-8烷基-环烷基或者1-8个原子的直链或者直链-环状杂烷基；所述杂烷基包含选自N、O或者S的1-3个原子，所述的C1-8烷基、环烷基、直链或者直链环状杂烷基各自独立地被选自氘代原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、羧基、杂烷基、取代烷基、烷氧基或者环烷基的一个或者多个取代基所取代；
L2选自：-NR6(CH2CH2O)pCH2CH2C(O)-、-NR6(CH2CH2O)pCH2C(O)-、-S(CH2)pC(O)-或者化学键，其中p选自0-20的整数；
L3选自：由2-7个氨基酸构成的肽残基，其中任选氨基酸进一步被选自氘原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、烷基、取代烷基、烷氧基和环烷基或者取代环烷基中的一个或多个取代基所取代；
L4选自：-NR7(CR8R9)q-、-C(O)NR7、-C(O)NR7(CH2)q-或者化学键，其中q选自0-6的整数；
R5、R6和R7相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基；
R8和R9相同或者不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基、取代芳基或杂芳基。


11.根据权利要求8-10中任一所述的药物-连接子化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于：
L1选自：-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-Y-C(O)-、-CH2-C(O)-NR5-Y-C(O)-或者-C(O)-Y-C(O)-，
其中Y选自C1-8烷基、C1-8烷基-环烷基或者1-8个原子的直链或者直链-环状杂烷基；所述杂烷基包含选自N、O或者S的1-3个原子，所述的C1-8烷基、环烷基、直链或者直链环状杂烷基各自独立地选自氘代原子、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、羧基、杂烷基、取代烷基、烷氧基或者环烷基的一个或者多个取代基所取代；
L2选自：-NR6(CH2CH2O)pCH2CH2C(O)-、-NR6(CH2CH2O)pCH2C(O)-、-S(CH2)pC(O)-或者化学键，其中p选自0-20的整数。
L3选自：由2-7个氨基酸构成的肽残基，其中任选氨基酸进一步被选自氘原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、烷基、取代烷基、羧基、烷氧基和环烷基或者取代环烷基中的一个或多个取代基所取代；优选为苯丙氨酸(F)、甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、赖氨酸(K)、瓜氨酸、丝氨酸(S)、谷氨酸(E)或者天冬氨酸(D)中的氨基酸形成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，万维李，卓识，张伟，张宜英，胥涛，
申请(专利权)人：四川百利药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川;51