水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体技术

本发明专利技术提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体。该硝化中间体具有式I所示结构。式I为

【技术实现步骤摘要】
水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体
本专利技术涉及有机合成
，具体而言，涉及一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体。
技术介绍
厚朴酚以及和厚朴酚是中国传统中药厚朴的主要活性成分，厚朴酚以及和厚朴酚的化学结构式分别如下：1930年日本杉井首先从中国厚朴树皮中分离得到了厚朴酚(中草药；2005，36,10,1591-1594)。1989年中国的孟丽珍等也从厚朴分离到和厚朴酚(中成药：1989,11(8)：223.)。厚朴酚以及和厚朴酚具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、肌肉松弛、降胆固醇和抗衰老等广泛的药理作用(中草药；2005，36,10,1591-1594)，但是厚朴酚以及和厚朴酚的水溶性很差，严重限制了其在医药上的广泛应用，有待改进。后来厚朴酚以及和厚朴酚的水溶性通过化学衍生化得以改进，比如中国专利CN103313264B中提供了厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物的实验室制备方法。然而，该专利中提供的制备方法，合成步骤中目标产物的选择性较差、异构体分离难度大、多步纯化需要柱层析等很难实现大规模生产。基于以上原因，有必要提供一种厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物的制备工艺，以提高其选择性、简化工序，以使其适用于工业化大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体，以解决现有技术中制备水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物时，选择性低、工序复杂，导致无法大规模生产的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其中，硝化中间体具有式I所示结构：式I中，R2为羟基，且R3为H；或者，R2为H，且R3为羟基；R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基；制备方法包括以下步骤：将化合物A与羟基保护试剂在缚酸剂的存在下进行单羟基保护，形成单羟基保护化合物；其中化合物A中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑；使单羟基保护化合物依次进行硝化反应、脱保护反应，得到硝化中间体。进一步地，C1～C12的给电子基选自C1～C12的烷基或C1～C12的烯基；优选地，C1～C12的给电子基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、乙烯基、烯丙基、1-烯丁基、1-烯戊基或1-烯己基；优选地，R1和R4相同。进一步地，单羟基保护反应的过程中，化合物A与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.75～1)，化合物A与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:(0.75～1)；优选地，单羟基保护反应在第一溶剂中进行，第一溶剂为非反应性疏水溶剂；优选地，第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；优选地，缚酸剂与羟基保护试剂的摩尔比为(2～3):1；优选地，缚酸剂为有机碱；更优选地，有机碱选自吡啶、4-二甲氨基-吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选地，单羟基保护反应的反应温度为-10℃-～25℃，更优选为0～10℃，反应时间为6～10h；优选地，单羟基保护反应中，相对于第一溶剂的体积而言，化合物A的摩尔浓度低于0.2mol/L，更优选化合物A的摩尔浓度低于0.1mol/L。进一步地，硝化反应的步骤包括：将单羟基保护化合物与浓度60～70wt％的硝酸进行反应，得到硝化产物；优选地，硝化反应在第二溶剂中进行，第二溶剂为非反应性溶剂；优选地，第二溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸中的一种或多种；优选地，硝化反应过程中，将硝酸以滴加的方式加至含有单羟基保护化合物的第二溶剂中，在温度0～25℃条件下反应，得到硝化产物；优选地，以65wt％硝酸计，单羟基保护化合物与硝酸的重量比为3.2～4.2:1。进一步地，脱保护反应的步骤包括：将硝化产物与第三溶剂混合，形成混合液；第三溶剂为非反应性溶剂；优选第三溶剂选自1,4-二氧六环、正丙醇、乙二醇、甲苯中的一种或多种；向混合液中加入碱金属氢氧化物的水溶液并加热，以进行反应，得到硝化中间体。根据本专利技术的另一方面，提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物氨基取代中间体的制备方法，其中，氨基取代中间体具有式II所示结构：式II中的R1、R2、R3、R4具有与权利要求1至5中任一项相同的定义；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式I所示的硝化中间体；使硝化中间体进行还原反应，得到氨基取代的中间体。进一步地，还原反应的步骤中采用的还原性试剂包括氯化亚锡、铁粉、Na2S、NaHS中的一种；优选地，还原反应在第四溶剂中进行，第四溶剂为醇/酸溶液混合溶剂，其中醇选自甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种，酸溶液选自盐酸、醋酸和氯化铵水溶液；优选地，还原反应过程中，加热反应体系至回流状态。根据本专利技术的另一方面，还提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物游离碱中间体的制备方法，其中，游离碱中间体具有式III所示结构：式Ⅲ中的R1、R2、R3、R4具有与上述相同的定义，R5选自单一氨基酸或肽在其羧基发生缩合反应时去掉羟基形成的残基；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式II所示的氨基取代中间体；将氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的单一氨基酸或叔丁氧羰基保护的肽进行缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物与氯化氢进行反应，再经氨水碱化、萃取和重结晶得到游离碱中间体。进一步地，单一氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、胱氨酸、天冬氨酸中的一种；肽分子量≤2500Da；优选地，氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的单一氨基酸或叔丁氧羰基保护的肽的摩尔比为(1.2～0.8):1；优选地，缩合反应在第五溶剂中进行，第五溶剂为非反应性溶剂；优选第五溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选地，缩合反应过程中，反应温度为0～30℃；优选地，将缩合产物与氯化氢进行反应的过程在第六溶剂中进行，第六溶剂为非反应性溶剂；优选第六溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种。根据本专利技术的又一方面，进一步提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的制备方法，其中，水溶性厚朴酚及和厚朴酚衍生物具有式Ⅳ所示结构：式Ⅳ中的R1、R2、R3、R4、R5具有与前文中相同的定义；x为R5中所含可以成盐的氨基的数量；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式III所示的游离碱中间体；将游离碱中间体与盐酸反应，并浓缩或冻干，得到水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物。根据本专利技术的又一方面，进一步提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的单羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述硝化中间体具有式I所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述硝化中间体具有式I所示结构：



所述式I中，R2为羟基，且R3为H；或者，R2为H，且R3为羟基；R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基；
所述制备方法包括以下步骤：
将化合物A与羟基保护试剂在缚酸剂的存在下进行单羟基保护，形成单羟基保护化合物；其中所述化合物A中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，所述羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑；
使所述单羟基保护化合物依次进行硝化反应、脱保护反应，得到所述硝化中间体。


2.根据权利要求1所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述C1～C12的给电子基选自C1～C12的烷基或C1～C12的烯基；
优选地，所述C1～C12的给电子基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、乙烯基、烯丙基、1-烯丁基、1-烯戊基或1-烯己基；
优选地，R1和R4相同。


3.根据权利要求1所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述单羟基保护反应的过程中，所述化合物A与所述对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.75～1)，所述化合物A与所述1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:(0.75～1)；
优选地，所述单羟基保护反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为非反应性疏水溶剂；
优选地，所述第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；
优选地，所述缚酸剂与所述羟基保护试剂的摩尔比为(2～3):1；
优选地，所述缚酸剂为有机碱；更优选地，所述有机碱选自吡啶、4-二甲氨基-吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
优选地，所述单羟基保护反应的反应温度为-10℃-～25℃，更优选为0～10℃，反应时间为6～10h；
优选地，所述单羟基保护反应中，相对于所述第一溶剂的体积而言，所述化合物A的摩尔浓度低于0.2mol/L，更优选所述化合物A的摩尔浓度低于0.1mol/L。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述硝化反应的步骤包括：将所述单羟基保护化合物与浓度60～70wt％的硝酸进行反应，得到硝化产物；
优选地，所述硝化反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂为非反应性溶剂；
优选地，所述第二溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸中的一种或多种；
优选地，所述硝化反应过程中，将所述硝酸以滴加的方式加至含有所述单羟基保护化合物的所述第二溶剂中，在温度0～25℃条件下反应，得到所述硝化产物；
优选地，以65wt％硝酸计，所述单羟基保护化合物与所述硝酸的重量比为3.2～4.2:1。


5.根据权利要求4所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的步骤包括：
将所述硝化产物与第三溶剂混合，形成混合液；所述第三溶剂为非反应性溶剂；优选所述第三溶剂选自1,4-二氧六环、正丙醇、乙二醇、甲苯中的一种或多种；
向所述混合液中加入碱金属氢氧化物的水溶液并加热，以进行反应，得到所述硝化中间体。


6.一种水溶性厚朴酚衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：张平平，刘晔，于国坤，赵强峰，
申请(专利权)人：北京红惠新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11