【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺环ROR-γ调节剂交叉引用本申请要求2018年3月12日提交的第62/641,949号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
视黄酸相关的孤儿核受体(ROR)具有三个成员：RORα、RORβ和RORγ。RORβ的表达主要局限于脑和视网膜，而RORα和RORγ的表达则分布广泛。RORγ也具有较短的同种型——RORγt，它主要在免疫系统中表达。RORγt对于次级淋巴组织，特别是淋巴结和淋巴集结的发育是必需的。最近的研究确定了RORγt在未定型CD4+T辅助细胞向Th17细胞的谱系特化以及Tc17(细胞毒性)T细胞的发育中的关键作用。Th17应答与众多自身免疫病如银屑病、炎性肠病、关节炎和多发性硬化有关。还已表明，对Th17和Tc17应答的抑制是数种实验肿瘤模型中癌细胞逃避抗肿瘤免疫的机制。这些发现提示RORγ激动剂和反向激动剂均可作为多种疾病的潜在治疗剂。
技术实现思路
在一方面，本文提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：为苯基，或者5元或6元杂芳基环；为苯基，或者5元或6元杂芳基环；Z为-(C(R6)(R7))t-；R1和R2选自(i)和(ii)：(i)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代；且(ii)R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)...
【技术保护点】
1.具有式(I)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180312 US 62/641,9491.具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Z为-(C(R6)(R7))t-；
R1和R2选自(i)和(ii)：
(i)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代；且
(ii)R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为苯基或6元杂芳基环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为6元杂芳基环。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为吡啶基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为苯基或6元杂芳基环。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为苯基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为6元杂芳基环。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中为吡啶基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至2个R3a基团取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有式(II)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
X为-O-、-NH-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
a为1或2；且
b为1或2；
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为2，且n为2。
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为2，m为1，且n为2。
15.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为2。
16.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为2，m为1，且n为1。
17.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为1，m为1，且n为1。
18.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为1。
19.根据权利要求12所述的化合物，其具有式(IIa)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10、-C(O)R10或-C(O)OR11。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2CH3。
25.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10。
26.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-S(O)2R10、-CH2S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-CH2N(R11)S(O)2R10。
27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-S(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2N(H)S(O)2CH3或-CH2N(CH3)S(O)2CH3。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为1且n为1。
30.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为1。
31.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为2。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1、2或3。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。
41.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1或2。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。
46.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。
48.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
2-(2'-乙基-4'-((4-((甲基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
N-((1-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺；和
N-((1-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺。
49.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(3',5'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-(仲丁基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2',3'-二氟-6'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-氟-6'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(异丁基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(乙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物；
2-(2'-(叔丁基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-6-硫...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉朱·莫汉，约翰·努斯，詹森·哈里斯，袁申东，
申请(专利权)人：爱思凯利尔生物科学私人有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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