一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种含氮杂环六肽前体的组合物，以及所述组合物用于制备式III化合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途本申请为201510859655.9的分案申请，原申请的申请日为2015年11月30日，专利技术名称为“一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途”。
本专利技术属于医药制备和药物分析领域，涉及一种卡泊芬净前体化合物纽莫康定B0与结构类似物的组合物及其制备方法，以及利用该组合物制备卡泊芬净的方法。
技术介绍
纽莫康定B0，如式Ⅰ所示，是由微生物发酵产生的次级代谢产物，具有环状的六肽结构，一般用于作为合成卡泊芬净(式Ⅲ所示)的原料，其制备方法公开于若干文献中，如美国专利US5194377、US5202309和US6610822。按照纽莫康定结构中脯氨酸上取代基的不同，主要分为三类：A0、B0、和C0。B0苏氨酸上取代基的不同，又会形成与其结构极为相似的丝氨酸类似物，式II化合物。在发酵制备式Ⅰ化合物过程中，相应会产生纽莫康定A0、C0和丝氨酸类似物(结构如式Ⅱ所示)等一些杂质。纽莫康定A0、C0通过萃取、沉淀、大孔吸附树脂层析、制备型正相色谱等方法进行分离纯化，其专利WO2004042350A2，WO0220618A1，WO2005066323A1等对分离纯化方法进行了描述。WO0008197A1和美国专利US5378804对式Ⅱ化合物及其分离方法进行了描述。式II化合物通过现有的分离纯化方法能够得到一定程度的去除，例如利用制备型正相色谱，但是效果并不很理想，最终获得的产物中式II化合物的含量依然很高(≥2.5％)。而且此方法有机溶剂使用量大，对环境污染严重，生产成本高，生产效率低，很难实现工业化大规模生产。工业微生物和生物技术期刊(JournalofIndustrialMicrobiologyandBiotechnology)第26期第216-211页(2001)描述了纽莫康定B0中含有的丝氨酸类似物式II杂质在后续的制备过程中会转化为卡泊芬净丝氨酸类似物杂质，从而导致终产物卡泊芬净的纯度降低。在合成式III化合物的过程中，纽莫康定B0中所含的式II化合物可以通过例如下面反应转化为卡泊芬净丝氨酸类似物(式IV所示)：J.Org.Chem.2007,72,2335-2343233中也有相关描述。CN102076707A中描述了利用中高压反相制备层析柱分离纯化含有式IV化合物的醋酸卡泊芬净，其中描述使用RPC18为填料，乙腈/醋酸溶液为流动相制备式IV化合物(丝氨酸类似物醋酸卡泊芬净)含量低的醋酸卡泊芬净。此工艺使用大量有毒有害的乙腈，生产成本昂贵，无法用于规模化工业生产。CN102947327A中记载了在卡泊芬净中间体阶段利用正相硅胶制备层析柱分离去除中间体中含有的丝氨酸类似物。此纯化工艺需要使用大量溶剂、生产成本高，基本上不具备工业化生产价值。杂质是指在任何活性药物成分(也称原料药，API)中不需要的，并且在极端情况下，甚至可能对正在接收含API的剂型治疗的患者有害的成分。最终生产的API的纯度是其能否实现商品化的关键。美国食品药品监督管理局(FDA)明确要求API生产过程杂质必须控制在规定界限以下。在ICHQ7A指南中，FDA指定了可使用的原材料的质量，以及可接受的工艺条件例如温度、压力、时间和化学计量比，包括纯化步骤例如结晶、蒸馏和液-液萃取。(参见ICH关于活性药物成分的药品生产质量管理规范ICHGoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceutialIngredients，Q7A)。化学反应的产物很少为具有足够纯度而符合药品标准的单一化合物，反应的副产物和副产品以及用于反应的辅助剂在大多数情况下也将存在于产物中。在加工API期间的某些阶段中，必须分析其纯度，通常通过高效液相色谱法或薄层色谱法，以确定其是否适于继续加工，并最终用于药物产品中。FDA要求API尽可能无杂质，使得其在临床应用时尽可能地安全。例如，FDA推荐某些杂质的量限制在少于0.1个百分比，(参见ICH关于活性药物成分的药品生产质量管理规范，Q7A)。根据上述对于API中杂质限量的严格要求，如何尽可能的提高API的纯度，降低杂质的含量成为工艺开发的关键。如果最终药物产品的纯化难度太高，通常可以考虑通过提高其药物中间体的纯度来提高其纯度。因此，在式III化合物的制备工艺中，作为中间体的式I化合物纯度越高，经化学修饰得到的式Ⅲ化合物纯度也会越高。如果经化学修饰得到的式Ⅲ化合物纯度高，那么就可以极大程度地减轻式Ⅲ化合物纯化步骤的工艺压力，利用简便的纯化工艺得到高纯度的最终药物产品。因此，就要求式II化合物的含量尽可能低。因此专利技术人急切的希望在纽莫康定B0阶段，利用特定的纯化手段，获得式II化合物含量极低的纽莫康定B0。
技术实现思路
最初，专利技术人试图采用常规的结晶方法，即希望通过获得式I化合物的晶体将式II化合物杂质去除。然而在经过大量实验后发现采用常规的结晶手段，加入反溶剂通过过饱和度的方式使式Ⅰ化合物析出，获得式Ⅰ化合物晶体中，式II化合物的含量并没有降低，换言之，常规的结晶析出过程对式II化合物没有任何去除效果。专利技术人在整理大量结晶实验过程时却意外发现，在一些实验中，加入有机溶剂后溶液会发生浑浊，明显有固体颗粒析出，但与结晶不同，固体颗粒并不沉淀下来，而是悬浮在混合液中。专利技术人将固体颗粒从混合液中分离出来，进一步分析后，惊喜地发现，固体颗粒为非结晶态的式I化合物，而且杂质式II化合物的含量非常低，经过多次实验反复证实了上述结果，由此得出结论，通过得到上述悬浮状态的体系，可以有效去除杂质式II化合物。专利技术人在进一步研究上述体系后明确：上述悬浮液实际是式I化合物与水、溶剂形成了一种粗分散体系的悬浮液(参考《胶体与界面化学》书籍，高等教育出版社)，即式Ⅰ化合物与水、溶剂形成一种特殊的状态，粒子直径大于0.1um，在此状态下，式I化合物既没有溶于溶剂中形成溶液，也没有以沉淀或晶体的形式析出，而是以一种颗粒的状态悬浮于溶剂中。而式II化合物却大量溶解于溶剂中，通过过滤或离心分离的方式，将固体颗粒和溶剂分离，就获得了纯度更高的式I化合物，而大量的式II化合物却留在了溶剂里，因此可以非常有效地去除式I化合物中的杂质式II化合物。为了确定获得上述粗分散体系的悬浮液的方法，专利技术人又开展了大量实验研究，最终发现：当控制溶剂体系中水分含量在8％-30％体积百分比时，可以获得粗分散体系的悬浮液。当水分含量大于30％时，由于水分含量过高，在加入非极性的反溶剂时，通常会使反溶剂使用量过大或者使得整个体系分相，最终无法获得所述的粗分散体系的悬浮液。此外，根据实验数据统计，每进行一遍上述操作，杂质式II化合物的含量可以降低40％至60％，而式I化合物的损失仅2％以下。通过重复上述方法，可以确保将式I化合物中杂质式II化合物的含量降到2.0％,优选0.49％以下；更优为0.2％以下；最优为0.1％以下。进一步地，通本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有结构如式X和式XI所示化合物的组合物；/n

【技术特征摘要】
20141224 CN 20141084036741.一种含有结构如式X和式XI所示化合物的组合物；











2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式X所示化合物的含量大于95％。


3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式XI化合物的HPLC含量为0.0001％-2.0％，优选0.0001％-0.49％，更优选0.0001％-0.2％；最优选0.0001％-0...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘石东，王修胜，季晓铭，
申请(专利权)人：上海天伟生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31