一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种1,3‑二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用，化学结构如式Ⅰ所示：

【技术实现步骤摘要】
一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。缺氧诱导因子-1(Hypoxiainduciblefactor-1，HIF-1)的异常和高表达是多种肿瘤生长和存活的关键因素。HIF-1通过结合缺氧反应元件调节一百多个基因的转录激活，从而调节肿瘤细胞对缺氧的适应，如血管内皮生长因子(VEGF)，红细胞生成(促红细胞生成素，EPO)，铁代谢(转铁蛋白)，葡萄糖转运蛋白(GLUT-1，GLUT-3)，胰岛素样生长因子2(IGF-2)和pH调节(碳酸酐酶9)等，这些基因与血管生成、免疫逃逸、代谢重编程、生长因子信号传导、侵袭、肿瘤进展和转移密切相关。HIF-1是一种异二聚体转录因子，主要有HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成。HIF-1α和HIF-1β均在胞浆中生成，但只能在细胞核内形成二聚体，而二聚体即HIF-1是与其靶基因的调控序列中的缺氧反应元件(HRE)结合的必需结构，因此只要抑制HIF-1α就可以有效地抑制HIF-1的生成。在HIF-1α和HIF-1β二聚化后，氨基末端的反式激活结构域(N-TAD)和羧基末端的反式激活结构域(C-TAD)会在细胞核内与CBP/p300等共激活因子结合，来共同调控HIF-1α靶基因的转录，并防止HIF-1α降解。肿瘤细胞的缺氧微环境中HIF-1过度表达，从而诱导血管生成、细胞增殖和存活相关的靶标基因表达，因此，抑制HIF-1治疗癌症是可行的。文献报道(Yeo,E.-J.etal.Apotentialanticancerdrugtargetinghypoxia-induciblefactor1.JournaloftheNationalCancerInstitute2003,95(7),516-525.66)，化合物YC-1具有使HIF-1α降解而降低HIF-1水平的作用，显示出抗肿瘤细胞生长作用，但尚未有特异性HIF-1抑制剂获批上市，因此，研究开发新型HIF-1抑制剂类抗肿瘤药物具有重要意义。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有一定的HIF-1抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。本专利技术的实验数据表明，部分化合物对HIF-1α表现出较强的抑制活性。另外，本专利技术对套细胞淋巴瘤细胞和肝癌细胞的生长抑制作用也较强。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一方面，一种1,3-二取代吲唑类化合物，化学结构如式Ⅰ所示：其中，X、Y为两个连接基团，X选自苄基、哌啶基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基；Y选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、仲氨基；Z选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。优选地，X选自苄基、哌啶基；Z选自氢、卤素、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。优选地，X为苄基，Y为吡咯烷基或吗啉基时，Z、Z’均为氢。优选的，所述化合物的化学结构如式II或式III所示：其中，Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基；Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。经过试验发现，与式III所示化合物相比，式II所示化合物具有较好的抑制活性。当Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基时，Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；当Y1为吗啉基时，Z1选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。经过试验发现，相比其它式II所示化合物，当Y1为吗啉基，Z1为氢时，式II所示化合物对肝癌细胞的抑制活性较差。虽然，当Y1为哌嗪基，Z1为丁酰基时，式II所示化合物对肝癌细胞的抑制活性也较差，但是该化合物对套细胞淋巴瘤细胞的抑制活性较好。当Z1为甲磺酰基时，式II所示化合物对肝癌细胞的抑制活性更好。优选地，根据如上所述，本专利技术包含以下化合物：5-(1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-1)；5-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-2)；5-(1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-3)；5-(1-(3-(吗啉-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-4)；5-(1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-5)；5-(1-(3-((4-甲磺酰基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-6)；5-(1-(3-((4-甲硫基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-7)；5-(1-(3-(丁酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-8)；5-(1-(3-(环丙甲酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-9)；5-(1-(3-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-10)；5-(1-(3-(4-环丙甲酰哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-11)；5-(1-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-1)；5-(1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,3-二取代吲唑类化合物，其特征是，化学结构如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种1,3-二取代吲唑类化合物，其特征是，化学结构如式Ⅰ所示：



其中，X、Y为两个连接基团，X选自苄基、哌啶基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基；Y选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、氮；Z选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。


2.如权利要求1所述的1,3-二取代吲唑类化合物，其特征是，X选自苄基、哌啶基；Z选自氢、卤素、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；
优选地，X为苄基，Y为吡咯烷基或吗啉基时，Z、Z’均为氢。


3.如权利要求1所述的1,3-二取代吲唑类化合物，其特征是，所述化合物的化学结构如式II或式III所示：



其中，Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基；Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；
优选地，当Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基时，Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；当Y1为吗啉基时，Z1选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；
优选地，Z1为甲磺酰基。


4.如权利要求1所述的1,3-二取代-吲唑类化合物，其特征是，选自以下化合物：
5-(1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(吗啉-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-((4-甲磺酰基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-((4-甲硫基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(丁酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(环丙甲酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(4-环丙甲酰哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，唐文弟，郑静，袁文娟，徐常青，陈鑫，禚慧君，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37