喹诺里西啶类Cu制造技术

本发明专利技术首次公开了一种具有Cu

【技术实现步骤摘要】
喹诺里西啶类Cu+和或Fe2+螯合剂及其药用盐的用途
本专利技术属于医药
，具体地说是一种具有Cu+和/或Fe2+离子螯合作用的生物碱类螯合剂及其药用盐在人类或其它哺乳动物与铜过载和/或铁过载相关的疾病中的用途。
技术介绍
金属元素是微生物、动物及人类维持生命活动所必不可少的生命物质，通过与生物大分子相互作用如作为金属酶的结构或活性中心，引起蛋白质和核酸特定构象的改变等，而影响机体的生命活动过程。据统计近40%的已知酶系都需要金属离子作为酶活性部位的辅性因子来发挥作用，因此研究金属离子机体代谢过程将不仅有助于我们了解生命活动过程，而且对动物和人类疾病的防治以及环境污染的治理都将有极大的帮助。铜是机体内的必需微量金属元素之一，正常成人体内含铜约100~200mg，50~70％分布于肌肉和骨骼，20％在肝脏，5~10％在血液。人体每天摄入铜的量一般为2mg，最高耐受量约8mg，主要通过小肠从食物中以Cu2+形式吸收入血，之后通过蛋白结合（如铜蓝蛋白结合了血液中90~95％的铜离子）输布到机体各组织中，参与到细胞色素C氧化酶、赖氨酰氧化酶、多巴胺β羟化酶、超氧化物歧化酶、酪氨酸酶等介导的氧化还原、骨骼生长、炎症免疫、神经、造血和血管新生等生命活动过程。然而，当血液中游离铜过多（包含亚铜离子Cu+和铜离子Cu2+,2Cu2++2GSH⇋2Cu++GSSG+2H+），即未与铜蓝蛋白结合的游离铜过多，则会分布沉积到机体相关器官组织如肝脏、大脑、心脏、血管及肾脏中，并引起细胞内羟自由基的产生及脂质过氧化，导致氧化应激损伤，进而引发遗传性和非遗传性铜超载性疾病（铜的摄取转运与其相关基因疾病的讨论.广东化工.2016,43,97），如遗传性Wilson疾病（临床上以肝损害、锥体外系症状、角膜色素环、肾脏损害、血液系统损害等为主要表现）和非遗传性铜超载糖尿病、硬皮病（Copperandthesynthesisofelastinandcollagen.In:BiologicalrolesofCopper.CibaFoundationSymposium79.Amsterdam:ExcerptaMedica.1980,163）、口腔粘膜下纤维化（Raisedtissuecopperlevelsinoralsubmucousfibrosis.JOralPatholMed.2000,29,241）、着色性干皮症、糙皮症、干燥综合征、原发性肺动脉高压、心血管病、肿瘤侵袭转移、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森和阿尔茨海默病等（NewRolesforCopperMetabolisminCellProliferation,Signaling,andDisease.JBioChem.2009,284,717；Targetingcoppertotreatbreastcancer.Science.2015,349,128；铜代谢及其在神经系统疾病中的作用.中国老年学杂志.2016,36,5456）。而相对于Cu2+，游离的Cu+更容易直接导致氧化应激损伤（Cu++H2O2⇋Cu2++OH˙+OH-），因此发现具有Cu+螯合作用的铜螯合剂来安全有效地降低人体内过量的游离Cu+和Cu2+，并降低OH·等的生成以及改善其带来的氧化应激损伤，是针对铜超载引起的上述疾病的一种潜在治疗手段（ChelationtherapyinWilson’sdisease:fromD-penicillaminetothedesignofselectivebioinspiredintracellularCu(I)chelators.DaltonTrans.2012,41,6359）。铁是机体内的必需微量金属元素之一，正常成人体内含铁约4～5g，每天摄入铁的量一般为10～15mg，最高耐受量约50mg。人体铁按功能可以分为功能铁和贮存铁两大类。功能性铁约占人体总铁量的70%，包括血红蛋白（约65%）、肌红蛋白（约3%）、脑红蛋白（约0.5%）和其他含铁酶类（约1%）；贮存铁约占人体总铁量的30%，主要以铁蛋白（约25%）和含铁血黄素的形式存在于肝、脾、骨髓、大脑的锥体外侧束的细胞核、肠和胎盘中。人体内铁主要通过十二指肠和空肠上段从食物中以Fe2+形式吸收（ThetypeIVmucolipidosis-associatedproteinTRPML1isanendolysosomalironreleasechannel.Nature.2008,455,992），吸收的Fe2+一部分在小肠黏膜上皮细胞中被氧化为Fe3+后贮存于可溶性铁蛋白供机体再利用（Fe2+吸收→Fe3+贮存→Fe2+释放利用）；另一部分吸收入血的Fe2+经铜蓝蛋白氧化为Fe3+并与血浆中的转铁蛋白结合输布到机体各组织，之后通过与转铁蛋白受体结合启动细胞内吞释放出Fe2+并经二价金属转运蛋白转运释放到细胞质中（Fe2+吸收→Fe3+转运→Fe2+释放利用），参与到血红蛋白、氧化/还原酶、固氮酶、过氧化物酶等介导的氧气运输、电子传递、氧化磷酸化、DNA生物合成、神经递质合成、NO代谢、造血及免疫防御等多种生命活动过程。然而，当血液中游离Fe2+和或Fe3+过多，即未与铁蛋白有效结合的Fe2+、Fe3+过多，则会分布沉积到机体相关器官组织如肝脏、脾脏、胰脏、骨髓、大脑、肺、肠道、肾脏、心脏中，其中过多的Fe2+可以直接与H2O2通过Fenton反应产生毒性更强的羟自由基OH·和Fe3+，而且O2·-与Fe3+通过Haber-Weiss反应又可产生Fe2+，如此氧化还原循环反应，能产生大量的活性氧自由基，损伤细胞亚结构，诱发细胞凋亡（MuhoberacBB,VidalR.FrontAgingNeurosci.2013,5,32），进而引发遗传性和非遗传性铁超载性疾病（Bodyironmetabolismandpathophysiologyofironoverload.IntJHematol.2008;88,7；IronOverloadinHumanDisease.NEnglJMed.2012,366,348），如遗传性血色病疾（临床上以皮肤色素沉着、肝硬化、继发性心脏病、关节炎、糖尿病为主要表现）、地中海贫血（临床上以贫血，肝脾肿大进行性加重，黄疸等为主要表现），以及非遗传性铁超载导致的骨髓纤维化、骨髓异常综合征、骨质疏松、慢性肾病、心梗、脑梗、脑出血（Ironandiron-handlingproteinsinthebrainafterintracerebralhemorrhage.Stroke.2003,34,2964）、神经退行性疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪肝、胰腺炎、继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、线粒体铁超载性疾病（Mitochondrialironoverload:causesandconsequences.CurrOpinGenetDev.2016,38,31），肝癌、肺癌、结肠癌、食管癌、胃肠道肿瘤、胰腺癌和乳腺癌（铁蛋白检测在临床中的应用.标记免疫分析与临床.2012,19,378）。因此，发展Fe2+和或Fe3+离子螯合剂，特本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有Cu

【技术特征摘要】
20190622 CN 20191054575141.一种具有Cu+和或Fe2+离子螯合作用的喹诺里西啶生物碱及其可药用的盐作为治疗铜过载和/或铁过载引起的疾病中的用途。


2.根据权利要求1所述的一种具有Cu+和或Fe2+离子螯合作用的喹诺里西啶生物碱及其可药用盐的用途，其特征在于：所述治疗铜过载引起的疾病主要为Wilson疾病、硬皮病、口腔粘膜下纤维化、着色性干皮症、糙皮病、干燥综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症。


3.根据权利要求1所述的一种具有Cu+和或Fe2+离子螯合作用的喹诺里西啶生物碱及其可药用盐的用途，其特征在于：所述治疗铁过载引起的疾病主要为遗传性血色病、继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、线粒体铁超载性病、地中海贫血、骨髓纤维化、骨髓异常综合症。


4.根据权利要求2所述的一种具有Cu+和或Fe2+离子螯合作用的喹诺里西啶生物碱及其可药用盐用于遗传性Wilson疾病的治疗，其特征在于，改善Wilson疾病引起的肝损害、锥体外系症状、角膜色素环、肾脏损害、血液系统损害症状。


5.根据权利要求3所述的一种具有Cu+和或Fe2+离...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋以任，于汶君，殷保兵，徐子然，周浩宇，鞠春宇，
申请(专利权)人：上海星叶医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31