抗纤维化化合物、装置及其用途制造方法及图纸

本文描述了式(I)化合物，包含式(II)化合物的改性聚合物和可植入元件，以及其组合物和使用方法。特别地，这些化合物、改性聚合物、可植入元件和相关组合物可以用于预防和治疗受试者的疾病、病症或病状的方法中。A‑L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗纤维化化合物、装置及其用途
技术介绍
植入装置的功能在很大程度上取决于受体的生物学免疫应答途径(Anderson等人,Semin.Immunol.20：86–100(2008)；Langer,Adv.Mater.21：3235–3236(2009))。免疫应答的调节可以对这些装置的保真度和功能产生有益的影响。因此，在本领域中需要实现该目标的新化合物、组合物和装置。专利技术概述本文描述了式(I)化合物，包含式(II)化合物的改性聚合物和可植入元件，以及其组合物和使用方法。特别地，这些化合物、改性聚合物、可植入元件和相关组合物可以用于预防和治疗受试者的疾病、病症或病状的方法中。在一些实施方案中，这些化合物、改性聚合物、可植入元件和相关组合物能够调节受试者的免疫应答，例如，上调或下调受试者的免疫应答。一方面，本专利技术的特征在于式(I)化合物或其药学上可接受的盐：A-L1-M-L2-P-L3-Z(I)其中变量A、L1、M、L2、P、L3、Z及其子变量在文中定义。在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(I-a)、(I-b)、(I-b-i)、(I-b-ii)、(I-b-iii)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-e-i)、(I-e-ii)、(I-f)、(I-g)、(I-g-i)或(I-g-ii)化合物)是本文表1中所示的化合物之一。在另一方面，本专利技术的特征在于用式(II)化合物或其药学上可接受的盐改性的聚合物：其中变量A、L1、M、L2、P、L3、Z及其子变量在文中定义。在一些实施方案中，该聚合物是多糖，例如藻酸盐、透明质酸盐或壳聚糖。在一些实施方案中，该聚合物是藻酸盐。在一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(II-a)、(II-b)、(II-b-i)、(II-b-ii)、(II-b-iii)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-e-i)、(II-f)、(II-g)、(II-g-i)或(II-g-ii)化合物)是本文表2中所示的化合物之一。在另一方面，本专利技术的特征在于一种可植入元件(例如，装置或材料)，其包含如本文所述的式(II)化合物、或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该化合物与可植入元件关联(associated)(例如，共价结合)。在其他实施方案中，该可植入元件包含含有式(II)化合物的改性聚合物。在一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如式(II-a)、(II-b)、(II-b-i)、(II-b-ii)、(II-b-iii)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-e-i)、(II-f)、(II-g)、(II-g-i)或(II-g-ii)化合物)是本文表2中所示的化合物之一。在一些实施方案中，该可植入元件包括细胞。示例性的细胞类型包括上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、间充质干细胞或角质形成细胞。在一些实施方案中，该可植入元件包括视网膜色素上皮细胞(RPE细胞)或间充质干细胞(MSC)。在一些实施方案中，该可植入元件包括工程化的细胞(例如，工程化的RPE细胞或工程化的MSC)。在一些实施方案中，该细胞(例如，工程化的细胞)产生物质，例如治疗剂。示例性治疗剂包括核酸(例如、RNA或DNA)、蛋白质(例如、激素、酶、抗体、抗体片段、抗原或表位)、小分子、脂质、药物、疫苗或其任何衍生物。例如，该可植入元件可以包括能够产生蛋白质(例如，凝血因子，例如凝血因子VIII蛋白或凝血因子IX蛋白)的工程化的细胞。在另一方面，本专利技术的特征在于向受试者提供物质(例如治疗剂)的方法，其包括向受试者施用包含本文所述的式(II)化合物的可植入元件。在一些实施方案中，该物质是治疗剂，例如蛋白质(例如凝血因子，例如凝血因子VIII蛋白或凝血因子IX蛋白)。在另一方面，本专利技术的特征在于治疗受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向受试者施用包含本文所述的式(II)化合物的可植入元件。在一些实施方案中，该疾病是血凝固障碍(例如血友病)。在一些实施方案中，该疾病是溶酶体贮积症(例如，法布里病、高雪病、庞皮病或MPSI)。在一些实施方案中，该疾病是神经变性疾病。在一些实施方案中，该方法包括调节受试者的免疫应答。在本公开的任何和所有方面中，在一些实施方案中，式(I)化合物、用式(II)化合物改性的聚合物或包含式(II)化合物的可植入元件(例如，装置或材料)是除WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO2017/075631和US2016-0030359中任一个所述的化合物、聚合物或可植入元件以外的化合物、聚合物或可植入元件。在一些实施方案中，式(I)化合物或用式(II)化合物改性的聚合物不同于WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO2017/075631和US2016-0030359中任一个所述的化合物或聚合物。在一些实施方案中，该包含式(II)化合物的可植入元件(例如，装置或材料)不同于WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO2017/075631和US2016-0030359中任一个所述的可植入元件。在一些实施方案中，该式(II)化合物通过除WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO2017/075631和US2016-0030359中任一个所述的连接基团以外的连接基团连接至聚合物或可植入元件(例如，装置或材料)。本文阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据专利技术详述、附图、实施例和权利要求书，本专利技术的其他特征、目的和优点将是显而易见的。专利技术详述本公开内容提供了化合物例如式(I)化合物，用式(II)化合物改性的聚合物以及包含式(II)化合物的可植入元件(例如装置和材料)，及其相关的组合物和使用方法。特别地，式(I)化合物和包含式(II)化合物的聚合物和可植入元件可用于预防和治疗受试者的疾病、病症或病状的方法。在一些实施方案中，该式(I)化合物和包含式(II)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物的聚合物和可植入元件能够调节受试者的免疫应答，例如上调或下调受试者的免疫应答。定义为了使本专利技术更容易理解，下面具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文的其他地方特别定义，否则本文中使用的所有其他技术和科学术语具有本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义。如本文(包括所附权利要求书)所用的，单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用式(II-b)化合物或其药学上可接受的盐改性的聚合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180302 US 62/637,803;20180404 US 62/652,8831.用式(II-b)化合物或其药学上可接受的盐改性的聚合物：



其中：
环M1为芳基或杂芳基，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个R3取代；
环Z1为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1-5个R5取代；
每个R2a、R2b、R2c和R2d独立地为氢、烷基或杂烷基，或R2a和R2b或者R2c和R2d各自一起形成氧代基团；
X为不存在、O或S；
每个R3和R5独立地为烷基、杂烷基、卤素、氧代基、–ORA1、–C(O)ORA1或–C(O)RB1，其中每个烷基和杂烷基任选地被一个或多个卤素、氧代基、氰基、环烷基或杂环基所取代；或者两个R5一起形成与环Z1稠合的5-6元环；
RC为氢或烷基；
每个RA1和RB1独立地为氢、烷基或杂烷基；
m和n各自独立地为1、2、3、4、5或6；和

指与附接基团或该聚合物的连接；
条件是该化合物不是


2.根据权利要求1的聚合物，其中环M1为苯基。


3.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中每个R2a、R2b、R2c和R2d独立地为氢或烷基(C1-C6烷基)。


4.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中每个R2a、R2b、R2c和R2d独立地为氢。


5.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中R2a和R2b之一为氢，且R2a和R2b的另一个为C1-C6烷基(例如-CH3)。


6.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中R2a和R2b之一为氢，且R2a和R2b的另一个为C1-C6烷基(例如-CH3)，且每个R2c和R2d独立地为氢。


7.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中每个m和n独立地为1或2。


8.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中每个m和n独立地为1。


9.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中m为1且n为1或2。


10.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中X为O或不存在。


11.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中X为O。


12.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中环Z1为杂环基。


13.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中环Z1为含氧杂环基或含氮杂环基。


14.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中环Z1为6-元含氧杂环基、4-元含氧杂环基或含氮杂环基。


15.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中环Z1选自


16.用式(II-b-ii)化合物改性的聚合物：



其中变量Z2、R2c、R2d、R3、R5、m、p和q如权利要求1所限定。


17.用式(II-b-iii)化合物改性的聚合物：



其中变量Z2、R2c、R2d、R3、R5、m、p和q如权利要求1所限定。


18.用式(II-c)化合物改性的聚合物：



其中X为O，且变量Z2、R2a、R2b、R2c、R2d、R5、n、m和p如权利要求1所限定。


19.用式(II-e)化合物改性的聚合物：



其中变量M、Z、R2a、R2b、L3和n如权利要求1所限定。


20.用式(II-g)化合物或其药学上可接受的盐改性的聚合物：



其中：
Z1为烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1-5个R5取代；
每个R2a、R2b、R2c和R2d独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或R2a和R2b或者R2c和R2d一起形成氧代基团；
RC为氢、烷基、烯基，其中每个烷基和烯基任选地被1-6个R6取代；
每个R3、R5和R6独立地为烷基、杂烷基、卤素、氧代基、–ORA1、–C(O)ORA1或–C(O)RB1；
每个RA1和RB1独立地为氢、烷基或杂烷基；
m和n各自独立地为1、2、3、4、5或6；
q为0至25的整数；和

指与附接基团或该聚合物的连接，条件是该化合物不是





21.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该化合物为表2中所示的化合物。


22.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物为形成水凝胶的聚合物。


23.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物为多糖。


24.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物选自藻酸盐、透明质酸盐或壳聚糖。


25.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物为藻酸盐。


26.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物为高古洛糖醛酸(G)藻酸盐或高甘露糖醛酸(M)藻酸盐。


27.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物包含％N的增加(与未改性的聚合物相比)为0.1至10重量％的N，其中％N通过元素分析确定且对应于改性聚合物中式(II)化合物的量。


28.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物包含％N的增加(与未改性的聚合物相比)为1至10重量％的N，其中％N通过元素分析确定且对应于改性聚合物中式(II)化合物的量。


29.根据前述权利要求中任一项的聚合物，其中该聚合物包含％N的增加(与未改性的聚合物相比)为2至8重量％的N，其中％N通过元素分析确定且对应于改性聚合物中式(II)化合物的量。


30.用式(II-b)化合物或其药学上可接受的盐改性的藻酸盐：



其中：
环M1为芳基或杂芳基，其中每个芳基和杂芳基任选地被一个或多个R3取代；
环Z1为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1-5个R5取代；
每个R2a、R2b、R2c和R2d独立地为氢、烷基或杂烷基，或R2a和R2b或者R2c和R2d各自一起形成氧代基团；
X为不存在、O或S；
每个R3和R5独立地为烷基、杂烷基、卤素、氧代基、–ORA1、–C(O)ORA1或–C(O)RB1，其中每...

【专利技术属性】
技术研发人员：O维塞，R海德布雷赫特，RJ米勒，
申请(专利权)人：西吉隆医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US