二-取代的亚氨基杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的二取代的亚氨基杂环化合物或其可药用的盐，其中：Ａ是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基；Ｘ是氧原子、硫原子、碳原子或氮原子；基团－Ｙ－Ｘ－表示选择性取代的亚烷基或环亚烯基；和Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］彼此独立地是氢原子、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基。这些化合物对α４β２烟碱乙酰基胆碱受体具有良好亲和力，将其活化从而对小脑机能障碍产生预防或治疗作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对烟碱乙酰胆碱受体显示亲和力和活化它们的化合物。本专利技术的化合物用于预防或治疗神经变性疾病，例如早老性痴呆和帕金森氏疾病、痴呆，例如脑血管痴呆，运动性共济失调，例如图雷特氏综合症、神经病学上的疾病，例如慢性小脑梗塞、神经病和精神病，例如焦虑和精神分裂症和由小脑损伤引起的小脑机能障碍。
技术介绍
现在已经广泛已知烟碱存在许多药理学效果。这包括例如对中枢神经系统的胆碱能神经活化作用，如使乙酰基胆碱释放容易和对单胺能神经系统的活化作用。还有报导称烟碱具有许多非常有用的小脑功能改善作用，例如增加小脑血液流动和脑中的葡萄糖摄入速率Decker M.W.et al.，LifeSic.，56，545-570(1995)。还有报导称烟碱抑制β-肽的淀粉样蛋白形成，它被认为是早老性痴呆过程中神经元细胞死亡的原因，和对由β-淀粉样蛋白(Aβ)引起的神经元细胞死亡具有细胞保护作用。最近的研究建议烟碱作为炎性结肠炎的药物的可能性。另一方面，人们已知在早老性痴呆患者中，已知对认知，例如注意、学习、记忆和再认知起作用的重要神经元体系之一的乙酰基胆碱神经元的退化被改变，因而在小脑皮层和海马中烟碱乙酰基胆碱受体急剧下降。已报导用烟碱乙酰基胆碱的激动剂或调制剂，通过活化烟碱异丁基胆碱受体以恢复乙酰基胆碱神经系统机制，有效治疗早老性痴呆的可能性。烟碱乙酰基胆碱受体属于由5个亚单元组成的离子通道神经递质受体，即，激动剂，例如乙酰基胆碱、烟碱等结合于受体以活化和打开其通道，从而导致阳离子，例如钠离子由细胞处流入以产生细胞刺激。上述激动剂，例如乙酰基胆碱、烟碱等通过结合于存在于α亚单元中的特殊位置，所谓的激动剂结合位置显示其效果。另一方面，人们已知通过增强乙酰基胆碱的作用活化细胞的化合物，例如雪花胺等等对烟碱乙酰基胆碱受体没有直接激动剂作用。这些化合物通过明显不同于激动剂结合位置的变构位置显示其效果。如上所述，能够间接活化烟碱乙酰基胆碱受体的化合物称为调制剂，它被预期作为治疗各种神经疾病的有用药物。术语“激动剂”和“调制剂”以这些定义用于本说明书中。烟碱乙酰基胆碱受体被认为不仅参与早老性痴呆，而且参与神经变性疾病，例如帕金森病和许多神经功能症和精神病，例如痴呆、焦虑、精神分裂症等。尤其是，自从人们已知患有由小脑梗塞引起的脑血管痴呆的患者的小脑血流量下降以来，似乎存在将具有小脑血流量增加作用的烟碱乙酰基胆碱受体激动剂或调制剂应用于该治疗领域的药物的可能性。此外，最近的研究显示烟碱乙酰基胆碱受体的激动剂和其调制剂显示止痛活性。作为烟碱乙酰基胆碱受体激动剂，烟碱本身的确有影响，例如，在烟碱向早老性痴呆患者给药后，观察到他们注意力或短时记忆的恢复，他们的疾病症状将改善。然而，烟碱还具有缺点，例如广泛的识别瘾以及低生物有效性和对心血管系统的严重副作用。因此，人们更加期望开发没有瘾、高的生物有效性和低的对心血管系统的副作用的烟碱乙酰基胆碱受体或调制剂作为药物以替代烟碱。作为烟碱乙酰基胆碱受体，已知存在一些亚型，主要是存在于中枢神经系统中的α4β2亚型受体。此外，在动力神经元的神经肌肉接合处存在的α1β1γδ(或α1β1εδ)亚型受体和在自主神经系统的神经节和肾上腺中存在的α3β4亚型受体。胆碱能神经系统的活化和小脑血流量的增加作用被认为通过在中枢神经系统中的α4β2亚型受体发生，烟碱对心血管系统的上述效果通过影响存在于末梢神经系统中的受体亚型引起。因此，开发对α1β1γδ亚型受体和α3β4亚型受体没有亲和力，但选择性地影响α4β2亚型受体的化合物作为没有副作用的药物是尤其有用的。在这种情况下，已有许多提议以开发对中枢神经系统的烟碱乙酰基胆碱受体的选择性激动剂或调制剂作为实用的药物。它们包括，例如化合物，例如ABF-418、ABT-089、GTS-21、RJR-2403、SIB-1508Y、SIB-1553A等。在EP679397-A2中，由如下通式表示的取代的胺衍生物被建议用于预防和治疗小脑机能障碍的药物。 其中，R表示氢、选择性取代的酰基、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；A表示氢、酰基、烷基或芳基系列的单官能团基团或表示连接于基团Z的双官能团基团；E表示吸电子基团；X表示-CH＝或＝N-基团，对于-C＝基团可以连接于替代H原子的Z基团；Z表示烷基、-O-R、-S-R或-NR2系列的单官能团基团或表示连接于A基团或X基团的双官能团基团。然而，在上述专利公开中公开的化合物中，E基团限制于吸电子基团，因此，这些化合物明显不同于本专利申请公开的化合物。此外，在上述专利公开中未描述这些化合物能够选择性地活化α4β2烟碱乙酰基胆碱受体。另一方面，作为杀虫剂的“吡虫啉”已知具有如本专利技术的化合物的类似骨架。已证实作为部分激动剂吡虫啉电生理学地影响PC12细胞的烟碱乙酰基胆碱受体和吡虫啉本身或其代谢物和它们的类似物对小鼠脑中的烟碱乙酰基胆碱受体具有亲和力，然而，未报导吡虫啉衍生物选择性地活化α4β2烟碱乙酰基胆碱受体。日本专利公开平10-226684公开了如下通式表示的亚基胺，它们的可药用的盐和前药。 其中，A表示-CH(R)-；R3表示氢原子或选择性取代的C1-C6烷基；和B表示下式的基团 然而，在所述专利公开所公开的化合物中，在化合物中的亚氨基和基团Y未被取代，因此，这些化合物明显不同于本专利技术的化合物。已公开了上述化合物对烟碱乙酰基胆碱受体具有弱的亲和力；然而，未公开这些化合物对中枢神经系统的α4β2烟碱乙酰基胆碱受体具有选择性活化作用和用作烟碱乙酰基胆碱受体的激动剂或调制剂。如上所述，人们已作了许多尝试以开发通过口服给药的选择性地活化中枢神经系统的α4β2烟碱乙酰基胆碱受体的激动剂或调制剂，但没有是令人满意的。专利技术公开因此，本专利技术提供了用于治疗通过活化烟碱乙酰基胆碱受体可预防或治愈的疾病的治疗或预防药物，所述药物具有选择性地结合中枢神经系统的α4β2烟碱乙酰基胆碱受体的能力，在心血管系统中没有不需要的副作用，例如高血压或心动过速。更具体地说，本专利技术提供用于预防或治疗各种疾病的药物，所述疾病可通过活化烟碱乙酰基胆碱受体预防或治愈，如痴呆、老年性痴呆、老年前期痴呆、早老性痴呆、帕金森病、脑血管痴呆、AIDS相关的痴呆、在唐氏综合症中的痴呆、图雷特氏病、慢性小脑梗塞中的神经病、小脑损伤引起的机能障碍、焦虑、精神分裂症、郁抑、杭庭顿氏舞蹈病、疼痛等等。通过对具有中枢神经系统的α4β2烟碱乙酰基胆碱受体的选择性结合能力的所调查的化合物的广泛研究，本专利技术人发现如下式(I)表示的化合物和它们的可药用的盐对中枢神经系统中的烟碱乙酰基胆碱受体具有高亲和力，作为激动剂或调制剂活化所述受体。因此，作为本专利技术的一个方面，它提供了如下式(I)表示的二取代的亚氨基杂环化合物或其可药用的盐 其中A是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基；X是氧原子、硫原子、碳原子或氮原子；和Y、B1和B2是，(1)在X是氧原子的情况下，基团-Y-X-是-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-O-；B1是选择性取代的烷基；选择性取代的芳基；选择性取代的杂环基；和B2没有；(2)在X是硫原子的情况下，基团-Y-X-是-CH2-CH2-S-或-C(R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）表示的二取代的亚氨基杂环化合物或其可药用的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基；Ｘ是氧原子、硫原子、碳原子或氮原子；和Ｙ、Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２ ］是，（１）在Ｘ是氧原子的情况下，基团－Ｙ－Ｘ－是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；Ｂ↑［１］是选择性取代的烷基；选择性取代的芳基；选择性取代的杂环基；和Ｂ↑［２］没有；（ ２）在Ｘ是硫原子的情况下，基团－Ｙ－Ｘ－是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｓ－或－Ｃ（Ｒ↑［１］）＝Ｃ（Ｒ↑［２］）－Ｓ－（其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是氢原子、卤素原子、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基）；Ｂ↑［１］是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基；和Ｂ↑［２］没有；（３）在Ｘ是碳原子的情况下，基团－Ｙ－Ｘ－是－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ↑［３］）－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝ＣＨ－、－ＣＨ（Ｒ↑［５］）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］ －或－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（Ｒ↑［７］）＝ＣＨ－（其中，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］是氢原子、卤素原子、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基）；Ｂ↑［１］是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基；和Ｂ↑［２］是氢原子；和（４）在Ｘ是氮原子的情况下，基团－Ｙ－Ｘ－是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｂ↑［２］）－、－Ｃ（Ｒ↑［８］）＝Ｃ（Ｒ↑［９］）－Ｎ（Ｂ↑［２］）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｃ Ｈ↓［２］－Ｎ（Ｂ↑［２］）－或－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ↑［１０］）－Ｃ（Ｒ↑［１１］）＝Ｎ－（其中，Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］是氢原子、卤素原子、选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基）；Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］之一是氢原子，另一个是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的杂环基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：井本昌宏，岩浪辰也，赤羽美奈子，谷吉弘，
申请(专利权)人：第一三得利制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]