可用作HIV整合酶抑制剂的三环杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的三环杂环化合物及其药学上可接受的盐或前药，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作HIV整合酶抑制剂的三环杂环化合物
本专利技术涉及三环杂环化合物，包含至少一种三环杂环化合物的组合物，以及使用所述三环杂环化合物治疗或预防个体的HIV感染的方法。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，特别是被称为HIV-1型(HIV-1)病毒和2型(HIV-2)病毒的菌株，是包括免疫系统的渐进性破坏(获得性免疫缺陷综合症；艾滋病)以及中枢和周围神经系统退化在内的复杂疾病的病因。逆转录病毒复制的共同特征是病毒编码的+原病毒DNA整合酶插入宿主细胞基因组，这是HIV在人T淋巴细胞和单核细胞中复制的必需步骤。据认为，整合是通过三个步骤的整合酶来介导的：稳定的核蛋白络合物与病毒DNA序列的组装；从线性原病毒DNA的3'末端切割两个核苷酸，并在宿主靶位点进行交错切割使原病毒DNA的凹入3'OH末端共价连接。该过程的第四步，修复合成所得缺口，可以通过细胞酶来完成。HIV的核苷酸测序表明在一个开放阅读框中存在pol基因[Ratner,L.etal.,Nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh,H.etal.,EMBOJ.4,1267(1985)；Power,M.D.etal.,Science,231,1567(1986)；Pearl,L.H.etal.,Nature,329,351(1987)]。已显示所有这三种酶对于HIV复制都是必不可少的。已知一些充当HIV复制抑制剂的抗病毒化合物是治疗艾滋病和类似疾病的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷(AZT)和依法韦仑，以及蛋白酶抑制剂例如茚地那韦和奈非那韦。本专利技术的化合物是HIV整合酶的抑制剂和HIV复制的抑制剂。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每次出现的R1独立地为：卤素，羟基，C1-6烷基和-O-(C1-C6烷基)；R2是氢、甲基或乙基；R3是氢、甲基或乙基；R4是C1-6烷基或(C1-6烷基)OR7；R5是氢、C1-6烷基或(C1-6烷基)OR7；R6是氢、C1-6烷基或(C1-6烷基)OR7；R7是氢或C1-6烷基，其任选地被1-3个卤素取代；n是介于1到3之间的整数。式(I)的化合物(在本文中也称为“三环杂环化合物”)及其药学上可接受的盐或前药可用于例如抑制HIV病毒复制或复制子活性，或用于治疗或预防个体的HIV感染。不受任何具体理论的束缚，据信三环杂环化合物通过抑制HIV整合酶来抑制HIV病毒复制。因此，本专利技术提供了用于在个体中治疗或预防HIV感染的方法，包括向个体施用有效量的至少一种三环杂环化合物。本专利技术的细节在下面的详细描述中阐述。尽管与本文描述的那些类似的任何方法和材料都可以用于本专利技术的实践或测试中，但是现在描述说明性的方法和材料。本专利技术的其他实施方案、方面和特征将在随后的描述、实施例和所附权利要求书中进一步描述或变得显而易见。具体实施方式本专利技术包括三环杂环化合物，包含至少一种三环杂环化合物的组合物，以及使用所述三环杂环化合物治疗或预防个体的HIV感染的方法。定义和缩写本文使用的术语具有其普通含义，并且这些术语的含义在每次出现时都是独立的。尽管如此，除非另有说明，以下定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用，以描述相同的结构。除非另有说明，否则无论术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。如本文所用以及贯穿本公开，除非另有说明，否则以下术语应理解为具有以下含义：“个体”是人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，个体是人。在另一个实施方案中，个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，个体是猴子。在另一个实施方案中，个体是黑猩猩。在另一个实施方案中，个体是恒河猴。如本文所用，术语“有效量”是指对患有HIV感染或AIDS的个体给药时有效抑制HIV复制并产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用的三环杂环化合物和/或其他治疗剂或其组合物的量。在本专利技术的组合疗法中，有效量可以指每种单独的药剂或整个组合，其中施用的所有药剂的量合在一起是有效的，但是其中该组合的成分药剂可以不是以有效量单独存在。本文针对HIV病毒感染或艾滋病所用的术语“治疗”包括抑制HIV感染或AIDS疾病的严重程度，即，阻止或减少HIV感染或AIDS疾病或其临床症状的发展；或减轻HIV感染或AIDS疾病，即导致HIV感染或AIDS疾病或其临床症状的严重程度降低。如本文针对HIV病毒感染或AIDS所使用的术语“预防”是指降低HIV感染或AIDS的可能性或严重程度。如本文所用，术语“烷基”是指其氢原子之一被键取代的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并且包含约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基包含约1至约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(C1-C6烷基)或约1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一个实施方案中，烷基是支链的。除非另有说明，否则烷基是未取代的。如本文所用，术语“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被卤素代替。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1-3个F原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括–CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1-6个碳原子的卤代烷基。术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被指定基团的选择所代替，条件是在现有情况下不超过指定原子的正常价，并且取代产生稳定的化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这些组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够坚固以至于可从反应混合物中分离至纯度可用的程度，并配制成有效治疗剂的化合物。如本文所用，术语“基本上纯化的形式”是指化合物从合成过程(例如从反应混合物)、天然源或其组合中分离后的物理状态。术语“基本上纯化的形式”也指化合物从本文所述的纯化方法或本领域技术人员熟知的纯化方法(例如色谱法、重结晶法等)获得的化合物的物理状态，纯度足以通过本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。还应注意，本文的文本、方案、实施例和表中的任何碳以及具有不满足化合价的杂原子均假定具有足够数量的氢原子来满足化合价。当化合物中的官能团被称为“被保护的”时，这意味着该基团是修饰的形式，以防止当化合物进行反应时在被保护的位点发生不希望的副反应。合适的保护基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180427 US 62/663,377;20180430 US 62/664,5271.下式的化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中：
每次出现的R1独立地为：卤素，羟基，C1-6烷基和-O-(C1-C6烷基)；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是氢、甲基或乙基；
R4是C1-6烷基或(C1-6烷基)OR7；
R5是氢、C1-6烷基或(C1-6烷基)OR7；
R6是氢、C1-6烷基或(C1-6烷基)OR7；
R7是氢或C1-6烷基，其任选地被1-3个卤素取代；
n是介于1到3之间的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1是卤素。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或甲基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢或甲基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基、乙基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCHF2。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基或乙基。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢或甲基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基或乙基。


9....

【专利技术属性】
技术研发人员：余涛，J·M·阿普加，A·怀特赫德，张永连，扈志勇，V·W·舒特莱夫，J·A·麦考利，I·T·拉希姆，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US