一类具有多种手性中心的膦氮配体及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有多种手性中心的膦氮配体及其合成方法和应用。该配体具有联芳基骨架的轴手性和手性胺的中心手性。该手性配体由商品化易得的原料出发，经过简单的五步反应合成，最终所得到的非对映异构体产物只需要通过简单的柱层析或重结晶即可实现分离。利用本发明专利技术合成的手性膦氮配体可以催化末端炔烃，醛和胺的不对称的三组分偶联反应，实现高效制备高光学活性的手性炔丙基胺类化合物。

【技术实现步骤摘要】
一类具有多种手性中心的膦氮配体及其合成方法和应用
本专利技术属于化学合成领域，涉及一类具有多种手性中心的膦氮配体及其合成方法与应用。
技术介绍
具有轴手性的膦氮配体是一类重要的手性配体，自从J.M.Brown在1993年首次公开了轴手性膦氮配体QUINAP的合成以来(Tetrahedron.：Asymmetry1993，4，743.)，该类配体已经被广泛应用于不同类型的不对称催化反应之中(Tetrahedron2001，57，3809；Chem.Soc.Rev.2014，43，819；J.Org.Chem.2014，79，5391；ACSCatal.2017，8，624.)。尽管随后类似的轴手性膦氮配体被设计合成出来，但大都需要使用昂贵的当量的手性钯络合物进行拆分制备，限制了该类配体的应用。随后E.M.Carreira报道的PINAP配体(Angew.Chem.，Int.Ed.2004，43，5971.)，以及A.Aponick和P.J.Guiry分别报道的Stackphim配体通过引入多个手性中心(ACSCatal.2017，7，2133；ACSCatal.2017，7，2334.)，使得相应的轴手性膦氮配体可以通过柱层析分离或重结晶得以分离纯化。但目前发展出来的轴手性膦氮配体数量有限，并且在一些不对称催化反应中具有很大的局限性，反应活性较低，底物局限性较大。因此，进一步发展更多类型的轴手性膦氮配体，使其具有更为广泛的应用范围和优秀的対映选择性就显得尤为重要。此外手性炔丙基胺类化合物是一类重要的有机化学结构单元，其一方面广泛存在于天然产物和药物分子结构之中，另一方面有是有机合成中重要的合成砌块，可以转化为多种多样的分子结构。而不对称的的末端炔烃、醛和胺的三组分偶联反应是合成该类分子的高效便捷的方法，而在此前的报道的方法中具有以下局限性：末端炔烃底物局限于带有大位阻基团的底物；芳香醛的反应活性较低；反应的反应时间较长。因此，发展一种高效的催化不对称合成光学活性的炔丙基胺类化合物具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类具有多种手性中心的膦氮配体及其合成方法和用途。本专利技术提供的一类具有多种手性中心的膦氮配体，具有如下的结构式：L1或L2，其中，*表示手性中心，进一步地，所述具有多种手性中心的膦氮配体包括如下结构：本专利技术还提供了一类具有多种手性中心的膦氮配体的合成方法，反应式如下：其中，*表示手性中心。其步骤包括：(1)在溶剂中，以3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪、硼酸酯化合物为反应原料，在碱存在的条件下，以钯盐和膦配体为催化体系或者直接使用钯和膦的络合物，反应得到联芳基化合物；(2)在溶剂中，以步骤(1)得到的产物联芳基化合物和手性胺为反应原料，在碱存在的条件下，以钯盐和膦配体为催化体系或者直接使用钯和膦的络合物，发生偶联反应，得到胺化产物；(3)在溶剂中，步骤(2)得到的胺化产物与酸发生反应，得到酚类产物；(4)在有机溶剂中，在缚酸剂存在的条件下，步骤(3)得到的酚类产物、三氟甲磺酰化试剂和4-二甲氨基吡啶发生反应，得到三氟甲磺酰化产物；(5)在有机溶剂中，步骤(4)得到的三氟甲磺酰化产物、二苯基膦、镍和有机碱反应，得到具有多种手性中心的膦氮配体。步骤(1)中，所述3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪∶硼酸酯化合物∶碱∶钯盐∶膦配体的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)∶(0.01～0.4)；优选地，所述3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪∶硼酸酯化合物∶碱∶钯盐∶膦配体的摩尔比为1∶1.4∶2∶0.05∶0.2。或者所述3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪∶硼酸酯化合物∶碱∶钯和膦的络合物的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)；优选地，所述3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪∶硼酸酯化合物∶碱∶钯和膦的络合物的摩尔比为1∶1.4∶2∶0.05。步骤(1)中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、氟化铯或碳酸铯等中的一种或多种；优选地，为碳酸钠。步骤(1)中，所述钯盐为醋酸钯、氯化钯、二亚苄基丙酮钯、肉桂基氯化钯、烯丙基氯化钯、三氟乙酸钯、二乙酰丙酮钯、二乙腈二氯化钯或二苯甲腈二氯化钯等中的一种或多种；优选地，为醋酸钯。步骤(1)中，所述膦配体为三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦、三环己基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦等中的一种或多种；优选地，为三苯基膦。步骤(1)中，所述钯和膦的络合物为四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯、二三环己基膦钯或者二三叔丁基膦钯等中的一种或多种；优选地，为四三苯基膦钯。步骤(1)中，所述溶剂为水、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为乙二醇二甲醚和水的混合溶剂。步骤(1)中，所述反应的温度为20-200℃；优选地，为120℃。步骤(1)中，所述反应的时间为1-40小时；优选地，为24小时。步骤(2)中，所述联芳基化合物∶手性胺∶碱∶钯盐∶膦配体的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)∶(0.01～0.2)；优选地，所述联芳基化合物∶手性胺∶碱∶钯盐∶膦配体的摩尔比为1∶1.3∶1.4∶0.05∶0.075。或者所述联芳基化合物∶手性胺∶碱∶钯和膦的络合物的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)；优选地，所述联芳基化合物∶手性胺∶碱∶钯和膦的络合物的摩尔比为1∶1.3∶1.4∶0.05。步骤(2)中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾或碳酸铯等中的一种或多种；优选地，为碳酸铯。步骤(2)中，所述钯盐为醋酸钯、氯化钯、二亚苄基丙酮钯、肉桂基氯化钯、烯丙基氯化钯、三氟乙酸钯、二乙酰丙酮钯、二乙腈二氯化钯或二苯甲腈二氯化钯等中的一种或多种；优选地，为醋酸钯。步骤(2)中，所述膦配体为三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦、三环己基膦、三正丁基膦或三叔丁基膦等中的一种或多种；优选地，为1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦。步骤(2)中，所述钯和膦的络合物为四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯、二三环己基膦钯或者二三叔丁基膦钯等中的一种或多种；优选地，为四三苯基膦钯。步骤(2)中，所述溶剂为苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为甲苯。步骤(2)中，所述反应的温度为20-200℃；优选地，为120℃。步骤(2)中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有多种手性中心的膦氮配体，其特征在于，其结构如式L1或L2所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有多种手性中心的膦氮配体，其特征在于，其结构如式L1或L2所示：



其中，*表示手性中心。


2.根据权利要求1所述的配体，其特征在于，其包括如下结构式：





3.一种具有多种手性中心的膦氮配体的合成方法，其特征在于，通过下述步骤获得：
(1)在溶剂中，以3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪、硼酸酯化合物为反应原料，在碱存在的条件下，以钯盐和膦配体为催化体系或者直接使用钯和膦的络合物，反应得到联芳基化合物；
(2)在溶剂中，以步骤(1)得到的产物联芳基化合物和手性胺为反应原料，在碱存在的条件下，以钯盐和膦配体为催化体系或者直接使用钯和膦的络合物，发生偶联反应，得到胺化产物；
(3)在溶剂中，步骤(2)得到的胺化产物与酸发生反应，得到酚类产物；
(4)在有机溶剂中，在缚酸剂存在的条件下，步骤(3)得到的酚类产物、三氟甲磺酰化试剂和4-二甲氨基吡啶发生反应，得到三氟甲磺酰化产物；
(5)在有机溶剂中，步骤(4)得到的三氟甲磺酰化产物、二苯基膦、镍和有机碱反应，得到具有多种手性中心的膦氮配体；
其反应过程如下反应式(A)所示：



其中，*表示手性中心。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪∶硼酸酯化合物∶碱∶钯盐∶膦配体的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)∶(0.01～0.4)；和/或，所述3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪∶硼酸酯化合物∶碱∶钯和膦的络合物的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)；和/或，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、氟化铯或碳酸铯中的一种或多种；和/或，所述钯盐为醋酸钯、氯化钯、二亚苄基丙酮钯、肉桂基氯化钯、烯丙基氯化钯、三氟乙酸钯、二乙酰丙酮钯、二乙腈二氯化钯或二苯甲腈二氯化钯中的一种或多种；和/或，所述膦配体为三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦、三环己基膦、三正丁基膦或三叔丁基膦中的一种或多种；和/或，所述钯和膦的络合物为四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯、二三环己基膦钯或者二三叔丁基膦钯中的一种或多种；和/或，所述溶剂为水、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；和/或，所述反应的温度为20-200℃。


5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述联芳基化合物∶手性胺∶碱∶钯盐∶膦配体的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)∶(0.01～0.2)；和/或，所述联芳基化合物∶手性胺∶碱∶钯和膦的络合物的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～2)∶(0.01～0.2)；和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，刘琦，徐海波，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31