【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LPA拮抗剂的环己基酸异噁唑唑类相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月19日提交的美国临时申请62/607,485的优先权;其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及新颖的经取代的异噁唑化合物、含有其的组合物,及使用其的方法,例如使用其治疗与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体有关的病症的方法。
技术介绍
溶血磷脂为膜源生物活性脂质介体,其中在医学上最重要的之一为溶血磷脂酸(LPA)。LPA并非单一分子实体,而是一组具有不同长度及饱和度的脂肪酸的内源结构变异体(Fujiwara等人,JBiol.Chem.,2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链衍生自基于甘油的磷脂,诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。LPA为通过结合至同类7-跨膜域G蛋白偶联(GPCR)受体来调控各种细胞信号传导路径的生物活性脂质(信号传导脂质)(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.编者,LysophospholipidReceptors:SignalingandBiochemistry,2013,Wiley;ISBN:978-0-470-56905-4及Zhao,Y.等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.CellBiol.OfLipids,2013,1831,86-92)。当前已知的LPA受体命名为LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxi ...
【技术保护点】
1.根据式(Ia)或(Ib)的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 US 62/607,4851.根据式(Ia)或(Ib)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为CR6或N;其条件为X1、X2、X3或X4中不超过两者为N;
L为共价键或被0至4个R7取代的C1-4亚烷基;
Z为CHR8a、NR8b或O;
Y环是5元杂芳基或5元杂环基,它们各自独立地包含一个氮原子和至少一个选自氮、氧和硫的其它杂原子;
R1为(-CH2)aR9;
a为整数0或1;
R2各自独立地为卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或卤代烷氧基;
n为整数0、1或2;
R3为卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基;其中所述烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和Ra,本身或作为另一基团的一部分,各自独立地被0至5个Rd取代;
Ra选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基;
Rb各自独立地为氢或Ra;
Rc各自独立地为Rb;或替代地,两个Rc与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基;
Rd各自独立地选自Ra、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc;或替代地,烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基上的一个或两个Rd与所述Rd所连接的原子一起形成环部分或桥部分;
R4各自独立地为卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-4烷氧基、氧代(=O)或亚氨基(=NH);
m为整数0、1或2;
R5和R6各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;
R7为卤素、氧代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;
R8a为氢、卤素、氰基或C1-4烷基;
R8b为氢或C1-4烷基;
R9选自-CN、-C(O)OR10、-C(O)NR11aR11b、
Re为C1-6烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基;
R10为氢或C1-10烷基;并且
R11a和R11b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中
所述部分为
Y1、Y2a和Y3a各自独立地选自C或N;且虚线圆表示任选的键;
Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、CR4a、N、NR4b、S或O;其条件为(1)(Y1、Y2、Y3a、Y4和Y5)中的至少一者或(Y1、Y2a、Y3、Y4和Y5)中的至少一者为N或NR4b,以及(2)(Y1、Y2、Y3a、Y4和Y5)中的至少一者或(Y1、Y2a、Y3、Y4和Y5)中的至少一者为C或CR4a;
R4a各自独立地为氢、卤素、氧代、亚氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-4烷氧基;并且
R4b各自独立地为氢或C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中
R3为卤素、氰基、羟基、氨基、-ORa、-SRa、-NRcRc、C1-6烷基、C1-6杂烷基、6至10元芳基、芳基烷基、5至10元杂芳基、杂芳基烷基、3至8元碳环基、碳环基烷基、4至8元杂环基或杂环基烷基;其中所述烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和Ra,本身或作为另一基团的一部分,各自独立地被0至5个Rd取代;
Ra选自C1-6烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基和杂环基烷基;
Rb各自独立地为氢或Ra;
Rc各自独立地为Rb;或替代地,两个Rc与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基;
Rd各自独立地选自Ra、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、环烷氧基、杂环基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷基硫基、卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、-ORa、-SRa和-NRcRc;或替代地,烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基上的一个或两个Rd与所述Rd所连接的原子一起形成环部分或桥部分。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其由式(IIa)或式(IIb)表示:
Y1、Y2a和Y3a各自独立地选自C或N;
Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、CR4a、N、NR4b、S或O;其条件为(1)(Y1、Y2、Y3a、Y4和Y5)中的至少一者或(Y1、Y2a、Y3、Y4和Y5)中的至少一者为N或NR4b,以及(2)(Y1、Y2、Y3a、Y4和Y5)中的至少一者或(Y1、Y2a、Y3、Y4和Y5)中的至少一者为C或CR4a;且虚线圆表示任选的键;
R4a各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-4烷氧基、氧代或亚氨基;
R4b各自独立地为氢或C1-4烷基;
R7a各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基或卤代烷氧基;
f为整数0、1或2;
Z为CH2或NR8b;其条件为当Z为NR8b时,Y1为C;
n为0或1;并且
R1、R2、n、R3、R5、R8b、X1、X2、X3和X4与权利要求1至3中任一项所定义的相同。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中X1为CR6,其中R6为氢或C1-4烷基。
6.根据权利要求1至5...
【专利技术属性】
技术研发人员:郑泰华,施琰,张浩,
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。