一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成的技术领域，公开了一种氮杂5,6‑并环化合物的合成方法。所述合成方法：在保护性氛围下，以有机溶剂为反应介质，化合物1在甲基三苯基溴化膦和碱的作用下发生反应，后续处理，获得氮杂5,6‑并环化合物记为化合物2；进一步地，以有机溶剂为反应介质，将化合物2在酸性条件下反应，后续处理，获得反应产物；将所获得的产物与对甲苯磺酰氯进行反应，获得氮杂5,6‑并环化合物记为化合物3。化合物1，化合物2，化合物3的结构式分别如下。本发明专利技术的方法操作安全简单，所用原料无毒，产率高。

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法。
技术介绍
氮杂5,6-并环作为一种极其特殊的化合物结构，广泛存在于各类天然产物，药物活性分子中。如何高效的构建氮杂5,6-并环一直以来都是合成的关键步骤，其合成方式大多数都采用亲核取代的方法。2012年，雷晓光报道(Li,H.,Wang,X.,Lei,X.Totalsynthesesoflycopodiumalkaloids(+)-Fawcettimine,(+)-Fawcettidine,and(-)-8-Deoxyserratinine.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,491–495；)了分子内的SN1反应构建石松科生物碱serratinine中的氮杂5,6-并环环结构；2013年，邵志会报道(Li,Z.,Zhang,S.,Wu,S.,Shen,X.,Zou,L.；Wang,F.,Li,X.,Peng,F.,Zhang,H.,Shao,Z.Enantioselectivepalladium-catalyzeddecarboxylativeallylationofcarbazolones:Totalsynthesisof(-)-Aspidospermidineand(+)-KopsihainanineA.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,4117-4121)了分子内的SN2反应构建白坚木属生物碱kopsihainanineA的骨架结构；2017年，汤文军报道(Du,K.,Yang,H.,Guo,P.,Feng,L.,Xu,G.,Zhou,Q.,Chung,L.W.,Tang,W.Efficientsynthesesof(-)-crinineand(-)-aspidospermidine,andtheformalsynthesisof(-)-minfiensinebyenantioselectiveintramoleculardearomativecyclization.Chem.Sci.,2017,8,6247-6256.)了分子内的SN2反应构建文殊兰生物碱crinine的骨架结构。这些方法需要对官能团进行大量修饰，并且底物的限制比较大，对于其他类型的体系参考意义不高。
技术实现思路
针对以上现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的目的在于提供一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法，包括以下步骤：在保护性氛围下，以有机溶剂为反应介质，化合物1在甲基三苯基溴化膦和碱的作用下发生反应，后续处理，获得氮杂5,6-并环化合物记为化合物2；进一步地，以有机溶剂为反应介质，将化合物2在酸性条件下反应，后续处理，获得反应产物；将所获得的产物与对甲苯磺酰氯进行反应，获得氮杂5,6-并环化合物记为化合物3。化合物1，化合物2，化合物3的结构式分别为：结构式中“Boc”为叔丁氧羰基。所述碱为有机碱，优选为叔戊醇钾。所述碱与化合物1的摩尔比为(2.5～4.5):1。所述甲基三苯基膦与化合物1的摩尔比为(3.5～5):1。化合物2的制备过程中，所述有机溶剂优选为甲苯。化合物2的制备过程中，反应的温度为75℃～85℃；反应的时间为1～10h。化合物2的制备过程中，所述后续处理是指使用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离提纯；所述分离提纯是指加入乙酸乙酯萃取，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物使用快速制备硅胶色谱柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)。所述酸性条件中采用的酸为三氟乙酸。反应产物的制备过程中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。反应产物的制备过程中，所述酸性条件中采用的酸与有机溶剂的体积比为1：(5～10)。反应产物的制备过程中，所述化合物2在有机溶剂中的浓度为0.05～0.15mmol/mL。反应产物的制备过程中，反应的温度为室温，反应的时间为1～3h；反应产物的制备过程中，所述后续处理是指使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分离提纯；所述分离提纯是指乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。化合物3制备的过程中，所述反应在有机溶剂和碱性化合物的体系中进行，所述碱性化合物为三乙胺；所述有机溶剂优选为三氯甲烷。化合物3制备的过程中，对甲苯磺酰氯(TsCl)与化合物2的摩尔比为(1～1.5)：1。所述碱性化合物与化合物2的摩尔比为(1～3)：1。化合物3制备的过程中，反应的温度为0～4℃；反应的时间为1～3h。化合物3制备的过程中，反应完成后使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分离提纯；所述分离提纯是指乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析。本专利技术的合成方法反应方程式：本专利技术的合成方法具有如下优点及有益效果：本专利技术的合成方法操作安全简单，所用原料无毒，试剂廉价，产率高，适用性广等。附图说明图1为化合物1的氢谱图；图2为化合物1的碳谱图；图3为实施例5制备的化合物2的氢谱图；图4为实施例5制备的化合物3的氢谱图；图5为实施例5制备的化合物3的碳谱图。具体实施方式下面结合具体实施例以及附图，对本专利技术作进一步的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1反应方程式为一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法，包括以下步骤：1)将化合物1(13.8mg,0.027mmol)与干燥的甲基三苯基溴化磷(48mg,0.135mmol,5当量)混合，置换氮气三次，加入无水甲苯(0.5ml)，升温至80℃后，迅速加入叔戊醇钾(69μl,0.12mmol,4.5当量)，反应在80℃搅拌10小时后，恢复室温，使用饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物使用快速制备硅胶色谱柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到白色固体化合物2(10.4mg,75％)；2)将化合物2(25.5mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)中，加入三氟乙酸(50μl)，室温搅拌1h后，使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物重新溶于二氯甲烷(0.5ml)中，置于0℃冰水浴，加入三乙胺(14μl，0.1mmol,2.0当量)，对甲苯磺酰氯(11.4mg,0.06mmol,1.2当量)，保持0℃反应1h后，使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物使用快速制备硅胶色谱柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝7:1到5:1)，得到白色固体化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：/n在保护性氛围下，以有机溶剂为反应介质，化合物1在甲基三苯基溴化膦和碱的作用下发生反应，后续处理，获得氮杂5,6-并环化合物记为化合物2；/n化合物1的结构为

【技术特征摘要】
1.一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
在保护性氛围下，以有机溶剂为反应介质，化合物1在甲基三苯基溴化膦和碱的作用下发生反应，后续处理，获得氮杂5,6-并环化合物记为化合物2；
化合物1的结构为化合物2的结构为


2.根据权利要求1所述氮杂5,6-并环化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为有机碱；
所述碱与化合物1的摩尔比为(2.5～4.5):1；
所述甲基三苯基膦与化合物1的摩尔比为(3.5～5):1。


3.根据权利要求2所述氮杂5,6-并环化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为叔戊醇钾。


4.根据权利要求1所述氮杂5,6-并环化合物的合成方法，其特征在于：化合物2的制备过程中，所述有机溶剂为甲苯；
化合物2的制备过程中，反应的温度为75℃～85℃；反应的时间为1～10h；
化合物2的制备过程中，所述后续处理是指使用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离提纯。


5.根据权利要求1～4任一项所述氮杂5,6-并环化合物的合成方法，其特征在于：当氮杂5,6-并环化合物为化合物3时，还包括以下步骤：
以有机溶剂为反应介质，将化合物2在酸性条件下反应，后续处理，获得反应产物；将所获得的产物与对甲苯磺酰氯进行反应，获得氮杂5,6-并环化合物记为化合物3；
化合物3的结构为化合物2的结构为


6.根据权利要求5所述氮杂5,6-并环化合物的合成方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：马志强，庞宇兵，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44