作为双重5-HT2A和5-HT6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及由式(I)表示的新的4‑(哌嗪‑1‑基)‑2‑(三氟甲基)‑1H‑吲哚和4‑(哌嗪‑1‑基)‑2‑(三氟甲基)‑1H‑苯并咪唑，其中所有符号和变量均如说明书中所定义。所述化合物可用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的疾病的方法中：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、痴呆相关的精神病、精神分裂症、妄想综合征和其他与服用精神活性物质有关和无关的精神病、抑郁症、各种病因的焦虑症、各种病因的睡眠障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为双重5-HT2A和5-HT6受体拮抗剂的吲哚和苯并咪唑衍生物本专利技术涉及新的4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚和4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及这些化合物和药物组合物用作药物。痴呆是与行为和心理障碍以及日常功能障碍相关的一系列认知功能的逐步退化(Hersch和Falzgraf,2007)。导致痴呆症状出现的最重要类别的脑损伤因素是神经退行性疾病，其导致神经组织的逐步变性。ICD-10分类法尤其区分了阿尔茨海默型的痴呆(DAT)、皮克氏病(额颞)的痴呆、亨廷顿氏病的痴呆、帕金森氏病的痴呆和非常相似的路易体的痴呆。导致痴呆的脑损伤的原因可能是传染性疾病，例如克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)(与神经退行性疾病被同时包括)、HIV/AIDS感染或神经包柔螺旋体病。除了神经退行性疾病和感染性疾病外，痴呆的症状还可能与血管疾病如中风有关，所述血管疾病会导致所谓的痴呆急性发作或血管性痴呆(在一系列中风后)。在老年人中，痴呆症最常见的病因是阿尔茨海默氏病。据估计，全球痴呆症的患病率约为60岁以上人口的3.9％(Ferri等人,2005)，这意味着目前全球约有3560万人患有不同形式的痴呆症。鉴于预期的预期寿命增加，这一数字到2030年将翻倍，到2050年将达到三倍。因此，痴呆症是一个非常严重且日益加剧的医学和社会问题。除了轴向认知障碍外，多达60％的痴呆患者还经历了所谓的痴呆症的行为和心理症状(BPSD)。尤其可以区分以下各项：精神障碍(妄想和幻觉)、抑郁症、冷漠、性抑制解除(sexualdisinhibition)、易怒、言语和身体攻击、精神运动性躁动和焦虑(Carson等人,2006；Jeste等人,2008)。例如，40％到60％的痴呆症患者有在疾病的某个阶段经历了严重的抑郁症(Hersch和Falzgraf,2007)，而如果发生妄想，精神病症状的患病率可能达到63％，而如果发生幻觉，精神病症状的患病率可能达到41％(Jeste等人,2008)。BPSD可能在疾病的任何阶段发生，某些症状在轻度痴呆症中更为普遍(抑郁、冷漠、焦虑、烦躁)，而其他症状在痴呆症晚期则更为常见(妄想、幻觉、去抑制)(Hersch和Falzgraf,2007)。已多次表明，BPSD既是痴呆症患者及其护理人员的主要负担，而且比基本的认知障碍在体验上更剧烈。BPSD的发生还与疾病进展的预后不良、认知功能丧失较快以及日常生活的特定障碍有关。伴随痴呆症的精神病、躁动、攻击和抑郁是患者制度化的主要预测因素，并且是从临床和社会角度出发治疗BPSD的主要目标(Amano等人,2009；Gauthier等人,2010；Hersch和Falzgraf,2007)。直到1990年代中期，治疗BPSD的首选药物是第一代抗精神病药(即典型的精神安定剂)，尤其是在出现妄想和幻觉的情况下。已经证明这类药物的主要代表氟哌啶醇不会整体上影响兴奋或行为症状，它可以降低攻击性。与此同时，对临床试验的荟萃分析表明，第一代抗精神病药对BPSD的疗效缺乏差异(Sink等人,2005)。在随后的几年中，典型的精神安定剂在BPSD治疗中被抗精神病药第二代药物(即非典型的精神安定剂)部分替代(DeDeyn等人,2005)，所述第二代药物的特点是诱发锥体束外疾病的趋势降低(锥体束外症状-EPS)，且与第一代药物相比效率更高(Liperoti等人,2008)。但是，目前用于BPSD治疗的药物的有效性和安全性不能令人满意(Nobili等人,2009)。在Cochrane(CochraneLibrary)的活动内对于BPSD治疗中的第二代抗精神病药应用所进行的16项临床试验的综述揭示，利培酮和奥氮平在攻击性的治疗方面有效，而利培酮在治疗与痴呆有关的精神病方面也比安慰剂更有效(Ballard和Waite,2006)。但是，这两种药物都会引起锥体束外疾病和心血管事件的严重副作用。与此同时，阿立哌唑在治疗阿尔茨海默氏病相关精神病的患者的妄想和幻觉方面没有显示出优于安慰剂的优势(DeDeyn等人,2005)。由于这些药物会加剧现有的认知障碍，因此使用抗精神病药治疗BPSD变得更加复杂，这对于痴呆症患者尤其不利(Fasano等人,2012；Jeste等人,2008；Vigen等人,2011)。鉴于这些事实，自2005年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)要求在第二代抗精神病药的传单上贴上特殊警告。在痴呆症患者中使用非典型精神安定剂的情况下，这些警告(所谓的“有框警告”)与严重的副作用发生和死亡风险增加相关(美国食品药品监督管理局，2005年)。自2008年以来，对于第一代抗精神病药也采用了类似警告的要求(美国食品药品监督管理局，2008年)。尽管如此，抗精神病药仍被广泛用于BPSD患者(Schneider等人,2006；Schulze等人,2013b)，主要是因为没有更有利的替代药物(Schulze等人,2013a)。当前，没有批准用于治疗与痴呆症有关的精神病的药物，也没有专门设计用于满足老年人的治疗需求的抗抑郁药、抗焦虑药、抗攻击药。痴呆症中的精神病可能具有与精神分裂症中的精神病不同的神经生物学底物。确实，精神病性阿尔茨海默氏病患者经常会出现幻视和看护人误认，这些是精神分裂症患者不常见的症状。相反，在精神分裂症患者中经常发生的奇异或复杂的妄想在痴呆症患者中并不常见(Jeste和Finkel,2000)。痴呆症中精神病性症状的独特性质表明，不同的神经递质系统在起作用。特别地，可能涉及血清素能系统，因为痴呆症中的幻觉类似于由血清素能激动剂(例如麦斯卡林或麦角酸)引起的幻觉(Marsh,1979)。强烈的幻视也可以由NMDA受体拮抗剂如氯胺酮或苯环利定引起(Siegel,1978)，但很少被多巴胺模拟物如苯丙胺或可卡因引起，它们广泛用于临床前筛查精神分裂症的新药(Jones等人,2011)。有大量数据支持血清素系统在BPSD的发展中的重要性。例如，血清素受体基因多态性与阿尔茨海默氏病(AD)患者的幻视和幻听有关(Holmes等人,1998)。血清素转运蛋白启动子区域(L/L基因型)的遗传多态性与攻击行为有关(Sukonick等人,2001)。其他研究表明5HT2A和5HT6受体参与AD的发病机理(Lorke等人,2006)，以及5-HT6受体与AD患者的精神病症状相关(Marcos等人,2008)。已经观察到，由拟精神病物质，例如LSD(D-麦角酸二乙酰胺)或DOI(2,5-二甲氧基-4-碘安非他明)引起的幻觉(主要是幻视)与大脑皮层中5-HT2A受体的活化有关(Nichols,2004)。考虑到它们与在痴呆症患者中所观察到的临床致幻相似性，已提出了包括血清素能调节异常在内的常见药理机制的参与。5-HT2A血清素受体阻断在抗精神病活性中的参与进一步被5-HT2A受体拮抗剂在精神病的谷氨酸能模型中的活性进一步证实，这与促进大脑皮层的谷氨酸能传递有关(Varty等人,1999)。与上述一致的是，匹莫范本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以下通式的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180221 EP 18461519.31.一种以下通式的化合物



或其药学上可接受的盐，
其中：
G是CH或N；
R1是H、C1-C4烷基、HO-C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-C1-C4烷基；
R2选自由以下组成的组：
-未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，或
-未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基，
其中所述取代基选自F、Cl、Br、C1-C4烷基-、C1-C4-烷基-O-。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
G是CH。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中
G是N。


4.根据权利要求1至3所述的化合物，其中
R1是H、甲基或2-羟乙基。


5.根据权利要求1至4所述的化合物，其中
R2选自未被取代或被至少一个取代基取代的苯基。


6.根据权利要求1至4所述的化合物，其中
R2选自未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中
5或6元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基。


8.根据权利要求1至4所述的化合物，其中
R2选自由以下组成的组：
-未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，或
-未被取代或被至少一个取代基取代的5或6元杂芳基，
其中5或6元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，
其中所述取代基选自F、Cl、Br、C1-C4烷基-、C1-C4-烷基-O-。


9.根据权利要求5至8所述的化合物，其中所述取代基选自F、Cl、甲基或甲氧基。


10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自由以下组成的组：
1-苄基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
1-苄基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
2-{4-[1-苄基-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙醇
1-(呋喃-2-基甲基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
1-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
1-(3,4-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
1-(3,4-二氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
1-(3,5-二氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
1-苄基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
1-(3,4-二氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·科瓦奇科夫斯基，A·布茨基，J·尼奇科夫斯卡，M·马尔钦科夫斯卡，
申请(专利权)人：阿达梅德制药公司，
类型：发明
国别省市：波兰;PL