替诺福韦磷酸酯晶型及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了替诺福韦磷酸酯(9‑[(2R)‑2‑[(2R,4S)‑4‑(3‑氯苯基)‑2‑氧‑1,3,2‑二氧膦杂六环‑2‑甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐)的晶型。本发明专利技术还提供了包括该晶型的药物组合物以其在制备药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
替诺福韦磷酸酯晶型及其制备和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶型及其应用等。
技术介绍
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的结构如式(I)所示：该化合物是中国专利第200580018611.8号公开的前药化合物中的替诺福韦的前药化合物(HTS)，可以用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病，包括乙型肝炎等。中国专利第201310283713.9号公开了替诺福韦前药(HTS)的一种晶体，具体描述了一种替诺福韦前药的琥珀酸盐(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤琥珀酸盐)的晶体-I型晶体的制备方法。本专利技术人高效地制备出了9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，在替诺福韦前药的富马酸盐是否能形成新的(单)晶型尚无法预期的情况下，可用于结晶的现有溶剂及混合溶剂更是天文数字般多，然而，本专利技术人没有畏缩，进行了长期艰苦的研究，发现对9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐进行结晶，晶体分布非常复杂，常结晶出多晶，不容易获得单晶，但是本专利技术人最终令人预料不到地有效结晶获得了一系列晶体，并从中优选出5种不同的单晶，在稳定性方面带来了优势，从而便于生产、储运和/或提高肝靶向治疗的安全性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的新晶型。另外，本专利技术还提供了该晶型的制备方法、包含该晶型的药物以及治疗方面的应用和检测方法等。具体而言，在第一方面，本专利技术提供了9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体，其选自a晶型、b晶型、c晶型、d晶型和e晶型之一。其中，a晶型具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在本专利技术的具体实施方式中，a晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：5.9°，12.1°，24.8°，31.2°处有衍射峰；另外，a型晶体的差热分析曲线在151.7℃有一尖吸热峰；b晶型具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。在本专利技术的具体实施方式中，b晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：：9.8°，10.4°，11.6°，12.5°，13.3°，15.2°，15.5°，16.9°，17.3°，19.5°，22.1°，23.3°，24.9°，31.2°有衍射峰；另外，b型晶体的差热分析曲线在152.3℃有一尖吸热峰。c晶型具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。在本专利技术的具体实施方式中，c晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：9.7°，10.4°，11.6°，12.5°，13.3°，15.2°，16.8°，17.2°，19.5°，21.5°，22.1°，23.2°，24.8°，26.0°，31.1°有衍射峰；另外，c型晶体的差热分析曲线在152.6℃有一尖吸热峰。d晶型具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。在本专利技术的具体实施方式中，d晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：9.9°，10.4°，12.6°，13.4°，13.8°，17.2°，18.3°，19.5°，20.2°，20.9°，22.0°，23.3°，25.1°有衍射峰；另外，d型晶体的差热分析曲线在149.2℃有一尖吸热峰。e晶型具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。在本专利技术的具体实施方式中，e晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：9.8°，10.5°，11.6°，12.6°，13.4°，13.9°，15.3°，17.4°，19.6°，21.0°，22.1°，23.4°，25.0°，26.2°有衍射峰；另外，e型晶体的差热分析曲线在151.4℃有一尖吸热峰。在本文中，如无相反的指示，术语“晶体”和“晶型”可以互换使用，指的是内部质点在三维空间呈周期性重复排列的固体；术语“(某)晶型”和“(某)型晶体”可以互换使用，指的是具体所指代的某种晶体。优选本专利技术第一方面的晶体是单晶。现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。而本专利技术人通过对9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐长期而艰苦的研究，并且凭借了一些运气，终于发现了能用于结晶9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的溶剂及其制备方法。因此在第二方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面的晶体的制备方法。对于a晶型，其制备方法包括：将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐与甲醇混合加热至60-70℃，溶解后冷却至20～25℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是b晶型、c晶型、d晶型或e晶型。对于b晶型，其制备方法包括：将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐同水与乙腈混合加热至65℃，溶解后冷却至20～25℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是a晶型或c晶型。对于c晶型，其制备方法包括：将(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐与四氢呋喃混合加热至65℃，溶解后冷却至20～25℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是a晶型或e晶型。对于d晶型，其制备方法包括：将(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐与水混合加热至80℃，溶解后冷却至20～25本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体，其特征在于，其具有基本上如图1、2、3、4或5所示的X-射线粉末衍射图谱。/n

【技术特征摘要】
1.9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体，其特征在于，其具有基本上如图1、2、3、4或5所示的X-射线粉末衍射图谱。


2.权利要求1所述的晶体，其特征在于，其差热分析曲线在151.7℃、152.3℃、152.6℃、149.2℃或151.4℃有一尖吸热峰。


3.权利要求1所述的晶体，其为单晶。


4.用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的药物，其包括权利要求1～3之任一所述的晶体和药学上可接受的辅料。


5.权利要求4所述的药物，其为口服剂型，优选为片剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：高中强，张登科，金伟丽，张海峰，郭维博，张艳侠，
申请(专利权)人：西安新通药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61