【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含用于治疗癌症的肿瘤抑制基因疗法和CD122/CD132激动剂的方法及组合物本申请要求于2018年3月19日提交的美国临时专利申请号62/645,022和于2019年2月11日提交的美国临时专利申请号62/803,887的权益，这两篇美国临时专利申请的全部内容均以引用方式合并于本文。
本专利技术总体上涉及生物学和医学领域。更具体地，本专利技术涉及将肿瘤抑制功能的恢复或放大与优先的CD122/CD132激动剂进行组合的方法和组合物。
技术介绍
恶性细胞往往对DNA损伤剂(诸如化学疗法和辐射诱导的程序性细胞死亡或凋亡)有抗性。这种抗性通常是某些致癌基因异常表达或细胞凋亡控制中肿瘤抑制基因表达丧失的结果。设计用来替换有缺陷的肿瘤抑制基因以及迫使凋亡诱导基因表达的策略为恢复肿瘤细胞中的这种细胞死亡模式提供了希望。可能研究最多的肿瘤抑制基因之一是p53，其在包括细胞周期调控和凋亡控制在内的多个过程中起着至关重要的作用(Hartwell等人，1994)。p53突变在肿瘤细胞中很常见，并且与癌症进展以及对化学疗法和放射疗法的抗性的发展有关(Spitz等人，1996)。体外和体内的临床前研究均表明，恢复野生型(wt)p53功能可诱导癌细胞凋亡。在逆转录病毒或腺病毒wt-p53构建体的动物模型中进行瘤内注射使得多种不同肿瘤组织学的肿瘤消退，所述多种不同肿瘤组织学包括非小细胞肺癌(NSCLC)、白血病、胶质母细胞瘤以及乳腺癌、肝癌、卵巢癌、结肠癌和肾癌(Fujiwara等人，1994)。有希望的临床前和临床数据...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(1)编码p53的核酸和/或编码MDA-7的核酸以及(2)至少一种优先的CD122/CD132激动剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180319 US 62/645,022;20190211 US 62/803,8871.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(1)编码p53的核酸和/或编码MDA-7的核酸以及(2)至少一种优先的CD122/CD132激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用编码p53的核酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用编码MDA7的核酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用编码p53的核酸和编码MDA7的核酸。
5.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种CD122/CD132激动剂选自由以下项组成的组：IL-2/抗IL-2免疫复合物、IL-15/抗IL-15免疫复合物、IL-15/IL-15受体α-IgG1-Fc(IL-15/IL-15Rα-IgG1-Fc)免疫复合物、聚乙二醇化的IL-2、聚乙二醇化的IL-15、IL-2突变蛋白、IL-15突变蛋白和/或与IL-15受体α/IgG1Fc融合蛋白结合的IL-15突变体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述IL-15与IL-15Rα预复合以优先与CD122/CD132结合。
7.根据权利要求7所述的方法，其中向所述受试者施用1种、2种、3种或4种CD122/CD132激动剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种CD122激动剂和/或CD132激动剂不是F42K。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸在表达盒中。
11.根据权利要求10所述的方法，其中p53和MDA-7在单个启动子的控制下。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述启动子为巨细胞病毒(CMV)、SV40或PGK。
13.根据权利要求10所述的方法，其中表达盒在病毒载体中。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述病毒载体为腺病毒载体、逆转录病毒载体、牛痘病毒载体、腺相关病毒载体、疱疹病毒载体、水疱性口炎病毒载体、多瘤病毒载体。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述病毒载体为腺病毒载体或牛痘病毒载体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述牛痘病毒载体进一步定义为缺失NIL的牛痘病毒载体。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述腺病毒载体进一步定义为具有增加的ADP表达的腺病毒载体。
18.根据权利要求13所述的方法，其中以介于约103个与约1013个之间的病毒颗粒施用所述病毒载体。
19.根据权利要求1所述的方法，其中通过非病毒方法施用所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括通过基因编辑来恢复和/或放大p53和/或MDA-7功能。
21.根据权利要求20所述的方法，其中基因编辑包括使用锌指核酸酶(ZFN)、转录激活子样效应核酸酶(TALEN)或成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)来表达p53和/或MDA-7。
22.根据权利要求1所述的方法，其中通过病毒载体和基因编辑来施用所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸。
23.根据权利要求1所述的方法，其中将所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸静脉内、动脉内、血管内、胸膜内、腹膜内、气管内、瘤内、鞘内、肌内、内窥镜下、病变内、经皮、皮下、区域性、立体定向地或通过直接注射或输注而施用于所述受试者。
24.根据权利要求1所述的方法，其中将所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸瘤内地施用于所述受试者。
25.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸多于一次。
26.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用所述至少一种CD122/CD132激动剂多于一次。
27.根据权利要求1所述的方法，其中在所述至少一种CD122/CD132激动剂之前、同时或之后，向所述受试者施用所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸。
28.根据权利要求1所述的方法，其中将所述编码p53的核酸和/或所述编码MDA-7的核酸以脂质体复合物形式施用于所述受试者。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述脂质体复合物包含DOTAP和至少一种胆固醇、胆固醇衍生物或胆固醇混合物。
30.根据权利要求1所述的方法，其中施用包括局部或区域性注射。
31.根据权利要求1所述的方法，其中经由连续输注、瘤内注射或静脉内注射来进行施用。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者为人类。
33.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺癌、肝癌、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、白血病、神经母细胞瘤、头癌、颈癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、骨癌、睾丸癌、卵巢癌、间皮瘤、宫颈癌、胃肠道癌、泌尿生殖器癌、呼吸道癌、造血癌、肌肉骨骼癌、神经内分泌癌、恶性上皮肿瘤、肉瘤、中枢神经系统癌、外周神经系统癌、淋巴瘤、脑癌、结肠癌或膀胱癌。
34.根据权利要求1所述的方法，还包括施用至少一种附加抗癌治疗。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述至少一种附加抗癌治疗为手术疗法、化学疗法、放射疗法、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法、放射消融或生物疗法。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述至少一种附加抗癌治疗为免疫检查点抑制剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种检查点抑制剂选自CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、LAG3抑制剂、BTLA抑制剂、B7H3抑制剂、B7H4抑制剂、TIM3抑制剂、KIR抑制剂或A2aR抑制剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述至少一种检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA4抗体和/或抗KIR抗体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗PD-1抗体为纳武单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、AMP-514、REGN2810、CT-011、BMS936559、MPDL328OA或AMP-224。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体为德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或阿维单抗。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗PD-L2抗体为rHIgM12B7。
42.根据权利要求37所述的方法，其中所述LAG3抑制剂为IMP321或BMS-986016。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述A2aR抑制剂为PBF-509。
44.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体为曲美木单抗或伊匹木单抗。
45.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗KIR抗体为利鲁单抗。
46.根据权利要求36所述的方法，其中施用多于一种检查点抑制剂。
47.根据权利要求36所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是全身性施用的。
48.根据权利要求34所述的方法，其中所述至少一种附加抗癌治疗为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述HDAC抑制剂为tractinostat。
50.根据权利要求1所述的方法，还包括提供细胞外基质降解蛋白。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述细胞外基质降解蛋白为松弛素、透明质酸酶或核心蛋白聚糖。
52.根据权利要求34所述的方法，其中所述生物疗法为单克隆抗体、siRNA、miRNA、反义寡核苷酸、核酶或基因疗法。
53.根据权利要求34所述的方法，其中所述至少一种附加抗癌治疗为溶瘤病毒。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述溶瘤病毒经工程改造以表达p53、MDA-7、IL-12、至少一种热激蛋白、TGF-β抑制剂和/或IL-10抑制剂。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述溶瘤病毒为单链或双链DNA病毒、RNA病毒、腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、疱疹病毒、痘病毒、牛痘病毒、水疱性口炎病毒、脊髓灰质炎病毒、新城疫病毒、艾巴氏病毒、流感病毒、呼肠孤病毒、粘液瘤病毒、马拉巴病毒、弹状病毒、enadenotucirev柯萨奇病毒或E1b缺失的腺病毒。
56.根据权利要求53所述的方法，其中所述溶瘤病毒为单纯性疱疹病毒。
57.根据权利要求53所述的方法，其中所述溶瘤病毒经工程改造以表达细胞因子。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述细胞因子为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或IL12。
59.根据权利要求53所述的方法，其中所述溶瘤病毒进一步定义为talimogenelaherparepvec(T-VEC)。
60.根据权利要求34所述的方法，其中所述至少一种附加抗癌治疗为蛋白激酶或生长因子信号传导途径抑制剂。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述蛋白激酶或生长因子信号传导途径抑制剂为阿法替尼、阿昔替尼、贝伐单抗、博舒替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、福他替尼、吉非替尼、伊马...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·E·索博尔，克斯廷·B·梅南德，多拉·维德霍尔德，苏尼尔·哈达，
申请(专利权)人：茂体外尔公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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