稳定的水性抗TAU抗体调配物制造技术

本公开提供了包括高浓度的ABBV‑8E12的稳定的水性缓冲组合物，如包含浓度为约100mg/ml的ABBV‑8E12、至少一种缓冲液、赋形剂、表面活性剂以及任选地抗氧化剂的稳定的水性缓冲组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的水性抗TAU抗体调配物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月23日提交的美国临时申请第62/647,615号的权益，所述美国临时申请的全部公开内容通过引用整体并入本文。
本公开总体上涉及稳定的水性抗tau抗体调配物，包含具有高蛋白质浓度的ABBV-8E12抗tau抗体的稳定水性调配物。
技术介绍
tau病(tauopathy)的共同之处是在脑中累积不可溶的过度磷酸化的tau蛋白。超过二十种不同的神经退行性病症的特征在于某种程度的神经原纤维变性并且可以被分类为tau病(Williams2006)。如进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)等原型tau病的特征在于tau包涵体是唯一或主要的中枢神经系统损伤。原型tau病不同于其它tau病，其中在其它神经病理学特征的存在下发现tau聚集体，如在阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sDisease)(AD)中发现的淀粉样β(Aβ)斑块或在帕金森氏病(Parkinson′sDisease)(PD)中发现的路易体。在这些非原型tau病中，更不确定的是tau病理学是代表原发性疾病驱动还是继发于其它蛋白质错误折叠和神经变性。存在强大的实验证据和生物学基本原理来支持tau免疫疗法策略作为抵抗神经变性中的tau病理学的方法。首先，tau通常是高度可溶的、天然未折叠的并且处于胞内的蛋白，因此胞外抗体不太可能影响tau的正常功能。第二，tau病理学的负担与tau病的人和转基因小鼠模型中的进行性神经元功能障碍、突触丧失以及功能下降相关。第三，在病理学条件下，tau变得错误折叠并且聚集成由病理学tau原纤维构成的神经元内神经原纤维缠结(NFT)。在人tau病中，这种病理学以疾病特异性模式从一个脑区进展到另一个脑区。实验数据表明，tau聚集体可以在细胞之间扩散以诱导进一步的tau聚集以及脑中的tau病理学的扩散。这个数据表明，在一个细胞中产生的聚集体被释放到胞外空间中，并且可以促进在邻近或连接的细胞中的聚集。最后，已经证明抗tau抗体可以预防或减慢携带突变的人形式tau的小鼠脑中的tau病理学的进展。已经在例如美国专利申请公开第2017/0058024号和美国专利第2015/0183855号中描述了抗tau抗体，所述美国专利申请公开和美国专利的全部公开内容通过引用整体并入本文。ABBV-8E12，也称为C2N-8E12，是一种人源化单克隆抗tau抗体。通常，基于蛋白质的药物产品需要以高浓度进行调配以获得治疗功效。高度浓缩的蛋白质调配物对于治疗用途是令人期望的，因为所述调配物允许具有更小体积的剂量，从而限制患者的不适，并且更经济地包装和储存。然而，高蛋白质浓度调配物的开发提出了许多挑战，包含制造、稳定性、分析性，并且尤其是对于治疗性蛋白质而言，递送挑战。例如，随着调配物中蛋白质浓度的升高，蛋白质的聚集、不溶性和降解的难度通常会增加(对于综述，参见Shire，S.J.等人，《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》93，1390(2004))。先前看不见的负面作用可能是由在添加剂或蛋白质的较低浓度下提供有益作用的添加剂引起的。高浓度蛋白调配物的生产可能导致乳光、聚集和沉淀的显著问题。除了标准的蛋白质聚集和颗粒形成的潜力之外，可能发生可逆的自缔合，这可能导致粘度增加或使通过注射的递送复杂化的其它性质。高粘度还可能使通过过滤方法制造高蛋白质浓度复杂化。因此，药物蛋白质调配物通常仔细地使成分和浓度平衡以增强蛋白质稳定性和治疗要求，同时限制任何负面副作用。随着蛋白质和其它生物大分子作为药物分子越来越受到人们的关注，用于递送此类分子的调配物正成为重要的问题。尽管在大规模制造用于治疗用途的蛋白质方面取得革命性的进展，但是这些试剂在体内的有效且方便的递送仍然是主要的挑战，这是由于所述试剂固有的物理化学和生物学性质，包含通过生物膜的渗透差、分子大小大、血浆半衰期短、自缔合、物理和化学不稳定性、聚集、吸附以及免疫原性。因此，仍然需要高浓度的稳定的水性抗tau抗体调配物，包含高浓度的稳定的水性ABBV-8E12调配物。
技术实现思路
在实施例中，本公开提供了一种稳定的水性缓冲组合物，其包括浓度为约100mg/ml的抗体。在实施例中，所述抗体包括可变重链和可变轻链，所述可变重链包括SEQIDNO：6的CDR1序列、SEQIDNO：7的CDR2序列和SEQIDNO：8的CDR3序列；所述可变轻链包括SEQIDNO：2的CDR1序列、SEQIDNO：3的CDR2序列和SEQIDNO：4的CDR3序列。在实施例中，所述抗体包括：轻链和重链，所述轻链包括SEQIDNO：9所示的氨基酸序列；所述重链包括SEQIDNO：10所示的氨基酸序列。在实施例中，所述抗体是ABBV-8E12。在实施例中，所述组合物进一步包括至少一种缓冲液、赋形剂、表面活性剂以及任选地抗氧化剂。在实施例中，所述缓冲液选自由组氨酸、磷酸盐和琥珀酸盐缓冲液组成的组。在实施例中，所述缓冲液是组氨酸。在实施例中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在实施例中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。在实施例中，所述赋形剂可以是盐(如NaCl)、多元醇(如甘露醇、山梨醇或海藻糖)或糖(如蔗糖、葡萄糖或右旋糖)。在实施例中，pH为约5到约7。在实施例中，所述组合物在室温下的粘度小于约20mPas，如小于10mPas或小于5mPas。在实施例中，本公开提供了一种稳定的水性缓冲组合物，其含有浓度为约100mg/ml的ABBV-8E12。在实施例中，所述组合物进一步含有至少一种缓冲液和表面活性剂。所述组合物还可以含有至少一种赋形剂和/或抗氧化剂。在实施例中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在实施例中，所述赋形剂可以是盐(如NaCl)、多元醇(如山梨醇)或糖(如蔗糖)。在实施例中，所述抗氧化剂可以是氨基酸，如甲硫氨酸。在实施例中，所述缓冲液选自由组氨酸、磷酸盐和琥珀酸盐组成的组。在实施例中，所述缓冲液是组氨酸。在实施例中，本公开提供了一种稳定的水性缓冲组合物，其包括浓度为约100mg/ml的ABBV-8E12、组氨酸、聚山梨醇酯、赋形剂以及任选地抗氧化剂。在实施例中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在实施例中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。在实施例中，本公开提供了一种稳定的水性缓冲组合物，其含有浓度为约100mg/ml的ABBV-8E12、组氨酸、蔗糖以及聚山梨醇酯。在实施例中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在实施例中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。附图说明图1示出了鼠HJ8.5抗tau抗体的可变区序列，以及每个重链和轻链的4个人源化变体序列(4个VH和4个VL/VK序列)。CDR序列加下划线，并且来自原始小鼠序列的框架变化以粗体表示。图2示出了每个重链和轻链的人源化可变区和恒定区序列的序列(4个VH和4个VL/VK序列)。可变重链被接枝到含有S241P铰链稳定突变的人IgG4的恒定重链本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定的水性缓冲组合物，其包括：/n浓度为约100mg/ml的抗体，其中所述抗体包括可变重链和可变轻链，所述可变重链包括SEQ ID NO：6的CDR1序列、SEQ ID NO：7的CDR2序列和SEQ ID NO：8的CDR3序列；所述可变轻链包括SEQ ID NO：2的CDR1序列、SEQ ID NO：3的CDR2序列和SEQ ID NO：4的CDR3序列；/n至少一种缓冲液；/n赋形剂；/n表面活性剂；以及/n任选地抗氧化剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/6476151.一种稳定的水性缓冲组合物，其包括：
浓度为约100mg/ml的抗体，其中所述抗体包括可变重链和可变轻链，所述可变重链包括SEQIDNO：6的CDR1序列、SEQIDNO：7的CDR2序列和SEQIDNO：8的CDR3序列；所述可变轻链包括SEQIDNO：2的CDR1序列、SEQIDNO：3的CDR2序列和SEQIDNO：4的CDR3序列；
至少一种缓冲液；
赋形剂；
表面活性剂；以及
任选地抗氧化剂。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗体包括：轻链和重链，所述轻链包括如SEQIDNO：9所示的氨基酸序列；所述重链包括如SEQIDNO：10所示的氨基酸序列。


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液选自由组氨酸、磷酸盐和琥珀酸盐缓冲液组成的组。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述缓冲液是组氨酸。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括选自由盐、糖和多元醇组成的组的赋形剂。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述赋形剂是氯化钠。


9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述赋形剂是选自由甘露醇、山梨醇和海藻糖组成的组的多元醇。


10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述赋形剂是选自由蔗糖、葡萄糖和右旋糖组成的组的糖。


11.根据前述权利要求中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·昂斯滕伯格，K·阿彭策勒，M·许尔斯迈尔，K·卡勒塔，T·迈尔，C·里德，C·林，K·谢克尔特奥巴尔德，M·西德勒，A·维尔贝尔茨，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE