【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-15缀合物及其用途交叉引用本申请要求2018年2月26日提交的美国临时申请号62/635,133的权益，将其通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
T细胞的不同种群调节免疫系统，以维持免疫稳态和耐受性。例如，调节性T(Treg)细胞通过防止病理性自身反应性来防止免疫系统的不适当反应，而细胞毒性T细胞靶向并破坏感染的细胞和/或癌细胞。在一些实施方案中，不同T细胞群体的调节为治疗疾病或适应症提供了选择。
技术实现思路
在某些实施方案中，本文公开了IL-15缀合物及其在癌症治疗中的用途。在一些实施方案中，本文还描述了调节IL-15与IL-15受体之间的相互作用以刺激或扩增特异性T细胞群体的方法。在另外的情况下，本文进一步描述了包含一种或多种本文所述的IL-15缀合物的药物组合物和试剂盒。在某些实施方案中，本文公开了包含至少一种经翻译后修饰的非天然氨基酸的经修饰的白介素15(IL-15)多肽，其中所述至少一种非天然氨基酸是在选择性减小所述经修饰的IL-15多肽与白介素15受体α(IL-15Rα)的结合亲和力的残基位置处，其中结合亲和力的减小是相对于野生型IL-15多肽与所述IL-15Rα之间的结合亲和力，并且其中所述经修饰的IL-15多肽与白介素2/白介素15受体βγ(IL-2/IL-15Rβγ)的相互作用不受显著影响。在一些实施方案中，所述至少一种非天然氨基酸的残基位置选自N1、W2、V3、N4、I6、S7、D8、K10、K11、E13、D14、L15、Q17、S18、M19、H20、I21、D22、A2...
【技术保护点】
1.一种经分离和修饰的白介素15(IL-15)多肽，其在所述多肽上的如下位置处包含至少一种非天然氨基酸，所述位置降低所述经修饰的IL-15多肽与白介素15受体α(IL-15Rα)之间的结合但保留与白介素15受体βγ(IL-15Rβγ)信号传导复合物的显著结合以形成IL-15/IL-15Rβγ复合物，其中与IL-15Rα的降低的结合是与野生型IL-15多肽与IL-15Rα之间的结合相比。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180226 US 62/635,1331.一种经分离和修饰的白介素15(IL-15)多肽，其在所述多肽上的如下位置处包含至少一种非天然氨基酸，所述位置降低所述经修饰的IL-15多肽与白介素15受体α(IL-15Rα)之间的结合但保留与白介素15受体βγ(IL-15Rβγ)信号传导复合物的显著结合以形成IL-15/IL-15Rβγ复合物，其中与IL-15Rα的降低的结合是与野生型IL-15多肽与IL-15Rα之间的结合相比。
2.一种经分离和修饰的白介素15(IL-15)多肽，其在所述多肽上的延长半衰期的位置处包含至少一种非天然氨基酸，其中所述延长的半衰期是与野生型IL-15蛋白的半衰期相比。
3.一种经分离和修饰的白介素15(IL-15)多肽，其在所述多肽上的如下位置处包含至少一种非天然氨基酸，所述位置降低所述经修饰的IL-15多肽与白介素15受体α(IL-15Rα)之间的结合但保留与白介素15受体βγ(IL-15Rβγ)信号传导复合物的显著信号传导效力，其中与IL-15Rα的降低的结合是与野生型IL-15多肽与IL-15Rα之间的结合相比。
4.根据权利要求3所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中将所述信号传导效力与野生型IL-15多肽与IL-15Rβγ之间的信号传导效力进行比较。
5.根据权利要求4所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述经修饰的IL-15/IL-15Rβγ复合物与所述野生型IL-15/IL-15Rβγ复合物之间的受体信号传导效力的差异小于1000倍、小于500倍、小于200倍、小于100倍、小于50倍、小于10倍、小于5倍、小于4倍、小于3倍、小于2倍或小于1倍。
6.根据权利要求4所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述经修饰的IL-15/IL-15Rβγ复合物与所述野生型IL-15/IL-15Rβγ复合物之间的受体信号传导效力的差异大于10倍、大于20倍、大于30倍、大于40倍、大于50倍、大于100倍、大于200倍、大于300倍、大于400倍或大于500倍。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述至少一种非天然氨基酸的残基位置选自N1、W2、V3、N4、I6、S7、D8、K10、K11、E13、D14、L15、Q17、S18、M19、H20、I21、D22、A23、T24、L25、Y26、E28、S29、D30、V31、H32、P33、S34、C35、K36、V37、T38、K41、L44、E46、Q48、V49、S51、L52、E53、S54、G55、D56、A57、S58、H60、D61、T62、V63、E64、N65、I67、I68、L69、N71、N72、S73、L74、S75、S76、N77、G78、N79、V80、T81、E82、S83、G84、C85、K86、E87、C88、E89、E90、L91、E92、E93、K94、N95、I96、K97、E98、L100、Q101、S102、V104、H105、Q108、M109、F110、I111、N112、T113和S114，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置。
8.根据权利要求1或3所述的经分离和修饰的IL-15多肽，所述至少一种非天然氨基酸的残基位置选自
D22、A23、T24、L25、Y26、L44、E46、Q48、V49、E53、E89、E90和E93，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；
Y26、E46、V49、E53和L25，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；
A23、T24、E89和E93，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；
D22、L44，Q48和E90，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；
L25、E53、N77和S83，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；或
L25和E53，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置。
9.根据权利要求2所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述至少一种非天然氨基酸的残基位置选自：
E13、D14、L15、Q17、S18、M19、H20、I21、S34、C35、K36、V37、T38、K41、L44、S51、L52、S54、G55、D56、A57、S58、H60、V63、I67、N71、S73、L74、S75、S76、N77、G78、N79、V80、T81、E82、S83、G84、C85、K86、E87、C88、L91、E92、K94、N95、I96、K97、E98、L100、Q101和F110，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；
D14、Q17、S18、K41、S51、L52、G55、D56、A57、S58、S75、S76、N77、N79、V80、T81、S83、G84、E92、K94、N95、K97和E98，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；
E13、L15、M19、H20、K36、V37、T38、S54、H60、I67、N71、G78、K86、E87和Q101，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置；或
I21、S34、C35、L44、V63、S73、L74、E82、C85、C88、L91、I96、L100和F110，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述至少一种非天然氨基酸：
·是赖氨酸类似物；
·包含芳族侧链；
·包含叠氮基基团；
·包含炔基基团；或者
·包含醛或酮基团。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述至少一种非天然氨基酸不包括芳族侧链。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述至少一种非天然氨基酸包括N6-叠氮基乙氧基-L-赖氨酸(AzK)、N6-炔丙基乙氧基-L-赖氨酸(PraK)、BCN-L-赖氨酸、降冰片烯赖氨酸、TCO-赖氨酸、甲基四嗪赖氨酸、烯丙氧基羰基赖氨酸、2-氨基-8-氧代壬酸、2-氨基-8-氧代辛酸、对-乙酰基-L-苯丙氨酸、对-叠氮基甲基-L-苯丙氨酸(pAMF)、对-碘-L-苯丙氨酸、间-乙酰基苯丙氨酸、2-氨基-8-氧代壬酸、对-炔丙基氧基苯丙氨酸、对-炔丙基-苯丙氨酸、3-甲基-苯丙氨酸、L-多巴、氟化苯丙氨酸、异丙基-L-苯丙氨酸、对-叠氮基-L-苯丙氨酸、对-酰基-L-苯丙氨酸、对-苯甲酰基-L-苯丙氨酸、对-溴苯丙氨酸、对-氨基-L-苯丙氨酸、异丙基-L-苯丙氨酸、O-烯丙基酪氨酸、O-甲基-L-酪氨酸、O-4-烯丙基-L-酪氨酸、4-丙基-L-酪氨酸、磷酰酪氨酸、三-O-乙酰基-GlcNAcp-丝氨酸、L-磷酸丝氨酸、磷酰丝氨酸、L-3-(2-萘基)丙氨酸、2-氨基-3-((2-((3-(苄氧基)-3-氧丙基)氨基)乙基)硒基)丙酸、2-氨基-3-(苯基硒基)丙酸或硒代半胱氨酸。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述至少一种非天然氨基酸通过正交tRNA合成酶/tRNA对掺入所述经修饰的IL-15多肽中。
14.根据权利要求13所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述正交合成酶/tRNA对的正交tRNA包含至少一种非天然核碱基。
15.根据权利要求13所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述正交合成酶/tRNA对的正交tRNA包含非天然碱基对。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述经修饰的IL-15多肽通过所述至少一种非天然氨基酸共价附接至缀合部分。
17.根据权利要求16所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述缀合部分包括水溶性聚合物、脂质、蛋白质或肽。
18.根据权利要求17所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述水溶性聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、乙二醇和丙二醇的共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯烃醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚(糖类)、聚(α-羟基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉(POZ)、聚(N-丙烯酰吗啉)或其组合。
19.根据权利要求17所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述水溶性聚合物包括PEG分子。
20.根据权利要求19所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述PEG分子是线性PEG。
21.根据权利要求19所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述PEG分子是支化PEG。
22.根据权利要求17所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述水溶性聚合物包括多糖。
23.根据权利要求22所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述多糖包括葡聚糖、聚唾液酸(PSA)、透明质酸(HA)、直链淀粉、肝素、硫酸乙酰肝素(HS)、糊精或羟乙基淀粉(HES)。
24.根据权利要求17所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述脂质包括脂肪酸。
25.根据权利要求24所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述脂肪酸包含约6至约26个碳原子、约6至约24个碳原子、约6至约22个碳原子、约6至约20个碳原子、约6至约18个碳原子、约20至约26个碳原子、约12至约26个碳原子、约12至约24个碳原子、约12至约22个碳原子、约12至约20个碳原子或约12至约18个碳原子。
26.根据权利要求24所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述脂肪酸是饱和脂肪酸。
27.根据权利要求17所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述蛋白质包括白蛋白、转铁蛋白或运甲状腺素蛋白。
28.根据权利要求16所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述缀合部分包括TLR激动剂。
29.根据权利要求17所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述蛋白质包括抗体或其结合片段。
30.根据权利要求29所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述抗体或其结合片段包括抗体的Fc部分。
31.根据权利要求17所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述肽包括XTEN肽、富含甘氨酸的高氨基酸聚合物(HAP)、PAS多肽、弹性蛋白样多肽(ELP)、CTP肽或明胶样蛋白(GLK)聚合物。
32.根据权利要求16所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述缀合部分通过接头与所述经修饰的IL-15的至少一种非天然氨基酸间接结合。
33.根据权利要求32所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述接头包括同双官能接头、异双官能接头、零长度接头、可切割或不可切割二肽接头、马来酰亚胺基团、间隔基或其组合。
34.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述经修饰的IL-15多肽还包含在残基位置N71、N72或N77处的修饰，其中所述残基位置对应于如SEQIDNO:1中所示的位置。
35.根据权利要求34所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述修饰改善了CMC状况和/或效力。
36.根据权利要求1或3所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述经修饰的IL-15多肽还包含残基E13、D14、L15、Q17、S18、M19、H20、I21、S34、C35、K36、V37、T38、K41、L44、S51、L52、S54、G55、D56、A57、S58、H60、V63、I67、N71、S73、L74、S75、S76、N77、G78、N79、V80、T81、E82、S83、G84、C85、K86、E87、C88、L91、E92、K94、N95、I96、K97、E98、L100、Q101或F110处的修饰，其中所述修饰是为了提高半衰期延长。
37.根据权利要求2所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述经修饰的IL-15多肽还包含在以下位置处的修饰：
残基D22、A23、T24、L25、Y26、L44、E46、Q48、V49、E53、E89、E90或E93，其中所述修饰削弱与IL-15Rα的相互作用；
残基N1、N4、S7、D8、K11、D61、T62、E64、N65、I68、L69或N72，其中所述修饰削弱与IL-15Rβ的相互作用；
残基V3、I6、K10、E28、S29、D30、V31、H32、P33、S102、V104、H105、Q108、M109、I111、N112、T113或S114，其中所述修饰削弱与IL-15Rγ的相互作用；或
其组合。
38.根据权利要求36或37所述的经分离和修饰的IL-15多肽，其中所述修饰是针对天然氨基酸或非天然氨基酸。
39.根据权利要求1-3中任一项所述的经分离和修饰的IL-15多肽...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·E·卡法雷尔，J·普塔辛，M·米拉，
申请(专利权)人：新索思股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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