一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体及其制备方法。该脂质体包括：瑞德西韦或其盐、脂质体材料、稳定剂、余量为水相介质和有机溶剂。制备方法：取瑞德西韦或其盐和脂质体材料，加入有机溶剂溶解；减压蒸发法除去有机溶剂形成薄膜；加入水相介质或溶解有稳定剂的水相介质，对薄膜水化；以超声分散水化后溶液；离心除去沉淀，得到雾化吸入用瑞德西韦脂质体混悬液；加入冻干保护剂并进行冻干；以水相介质复溶，超声雾化给药。该脂质体临用前加入水相介质能够复溶形成脂质体混悬液供雾化吸入给药。该脂质体提高了在水溶液中的溶解度，通过雾化吸入给药，改善瑞德西韦的体内代谢和组织分布情况，显著提升肺部药物浓度。

【技术实现步骤摘要】
一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂及其制备方法，特别涉及一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体及其制备方法。
技术介绍
新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎，COVID-19)为新发急性呼吸道传染病，该病作为急性呼吸道传染病已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理。目前，仍未发现经严格“随机、双盲、安慰剂对照研究”证明有效的抗病毒药物，推荐试用α-干扰素、利巴韦林(联用α-干扰素或者洛匹那韦/利托那韦)、磷酸氯喹和阿比多尔。针对COVID-19感染引起的肺炎疫情，寻找疗效确切药物是重中之重。瑞德西韦(remdesivir，GS-5734)是由美国吉利德科学公司(GileadScience)研制的一种新型腺苷类似物的单磷酸酰胺前药，其三磷酸活性代谢物(GS-443902)能够干扰病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的活性，通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。瑞德西韦前期研发的适应症为抗埃博拉病毒(丝状病毒)，相关研究表明其抗丝状病毒效果良好。经体外细胞实验和动物模型实验证实，瑞德西韦对非典型性肺炎冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)均具有抗病毒作用。依据文献报道，新型冠状病毒COVID-19是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)的变种，两者同源性＞85％。因此，美国率先尝试将瑞德西韦用于治疗新型冠状病毒的感染，并于2020年5月1日获得FDA发放的治疗新冠肺炎的紧急使用授权(EUA)，用于治疗疑似或确诊新冠肺炎的重症患者。2020年8月10日，吉利德科学宣布，已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了瑞德西韦的新药申请，用于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的治疗。瑞德西韦在成人和青少年(体重≥40kg)中的推荐给药方案为：治疗第1天首次静脉输注瑞德西韦200mg(静脉输注30min以上)，之后静脉输注瑞德西韦100mg×1次/天(每次30min以上)维持9-13天。瑞德西韦给药剂量相对较大，但是其在水中溶解度较低，约0.03mg/mL，在水性介质中溶解性较差且化学不稳定。因此目前批准上市的瑞德西韦注射剂采用环糊精包合技术增加瑞德西韦的溶解度和稳定性。但该方式环糊精用量极大，环糊精与瑞德西韦质量比达到30∶1才能保证药物完全包合，大剂量的辅料直接进入体循环存在潜在的安全隐患。依据文献，瑞德西韦在静脉给药后4小时内分布到睾丸、附睾、眼睛和脑组织。相对于其他组织，第4小时脑内药物浓度水平较低，但在给药168小时后仍可检测到瑞德西韦浓度高于血浆水平。因此，已上市的注射用瑞德西韦存在诱发全身性毒副作用的潜在风险。以静脉注射等方式将药物输送至体内，只有一部分药物可以到达病灶并发挥治疗作用，这样不仅会增加药物的给药剂量，还容易引起药物对非病灶组织的毒副作用。采用吸入给药的方式，能够直接将药物递送至肺部病灶部位，具有吸收表面积大、起效快、肺部药物浓度高、剂量低、进入体循环的药量小、不良反应少、顺应性强、避免胃肠道的破坏和肝脏首过效应等优点。脂质体是一种新型的吸入给药载体，由磷脂双分子层构成，与由磷脂组成的肺泡表面活性物质(其主要成分是二棕榈酰磷脂酰胆碱，DPPC)有良好的生理相容性，不易引发毒性和免疫反应。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供具有溶解度高、稳定性好、粒径均一等特点的雾化吸入用瑞德西韦脂质体。本专利技术另一目的是提供所述雾化吸入用瑞德西韦脂质体的制备方法。技术方案：本专利技术提供一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体，包括如下质量分数的原料：瑞德西韦或其盐0.2-50％、脂质体材料20-99％、稳定剂0-50％、余量为水相介质和有机溶剂。优选地，瑞德西韦或其盐和脂质体材料的质量比为1∶50-1∶1；稳定剂和脂质体材料的质量比为0∶1-10∶1；水相介质与有机溶剂体积比为0∶100-100∶0。进一步地，所述脂质体材料选自卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氢化卵磷脂酰胆碱(HEPC)、氢化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氢化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氢化卵磷脂酰丝氨酸(HEPS)、氢化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氢化磷脂酸(HEPA)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、氢化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氢化大豆磷脂酰丝氨酸(HSPS)、氢化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氢化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、脂肪酸的铵盐、磷脂的铵盐、甘油酯的铵盐、十四胺、十六胺、十二胺、十八胺、二月桂酰乙基磷酸胆碱(DLEP)、二豆蔻酰乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2，3-二-(9-(Z)-十八碳烯基氧基)-丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1，2-双(油酰氧基)-3-(三甲基铵)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)、棕榈酰溶血卵磷脂(P-LysoPC)、肉豆蔻酰溶血卵磷脂(M-LysoPC)、硬脂酰溶血卵磷脂(S-lysoPC)、磷脂酰胆碱-聚乙二醇(PC-PEG)、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PE-PEG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇(DSPC-PEG)、胆固醇、羊毛固醇、谷甾醇、豆固醇、麦角固醇及其他功能化磷脂和固醇水溶性衍生物中的一种或多种的混合物。进一步地，所述稳定剂选自甘油、糖浆、山梨醇、阿拉伯胶、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、卡拉胶、槐角胶、果胶、丙烯乙二醇海藻酸盐、海藻酸钠、西黄蓍胶、黄原胶、桃胶、淀粉浆、羧甲基纤维素及其钠盐、微晶纤维素及其钠盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、胶体硅铝酸盐、胶体硅铝酸镁、卡波姆、明胶、聚乙二醇、聚维酮、透明质酸、壳聚糖、改性壳聚糖、两性霉素B、聚胺、硬脂胺、精氨酸、维生素C、维生素E、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、茶多本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体，其特征在于：包括如下质量分数的原料：瑞德西韦或其盐0.2-50％、脂质体材料20-99％、稳定剂0-50％、余量为水相介质和有机溶剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体，其特征在于：包括如下质量分数的原料：瑞德西韦或其盐0.2-50％、脂质体材料20-99％、稳定剂0-50％、余量为水相介质和有机溶剂。


2.根据权利要求1所述的雾化吸入用瑞德西韦脂质体，其特征在于：所述脂质体材料选自卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氢化卵磷脂酰胆碱(HEPC)、氢化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氢化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氢化卵磷脂酰丝氨酸(HEPS)、氢化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氢化磷脂酸(HEPA)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、氢化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氢化大豆磷脂酰丝氨酸(HSPS)、氢化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氢化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、脂肪酸的铵盐、磷脂的铵盐、甘油酯的铵盐、十四胺、十六胺、十二胺、十八胺、二月桂酰乙基磷酸胆碱(DLEP)、二豆蔻酰乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2，3-二-(9-(Z)-十八碳烯基氧基)-丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1，2-双(油酰氧基)-3-(三甲基铵)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)、棕榈酰溶血卵磷脂(P-LysoPC)、肉豆蔻酰溶血卵磷脂(M-LysoPC)、硬脂酰溶血卵磷脂(S-lysoPC)、磷脂酰胆碱-聚乙二醇(PC-PEG)、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PE-PEG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇(DSPC-PEG)、胆固醇、羊毛固醇、谷甾醇、豆固醇、麦角固醇及其他功能化磷脂和固醇水溶性衍生物中的一种或多种的混合物。


3.根据权利要求1所述的雾化吸入用瑞德西韦脂质体，其特征在于：所述稳定剂选自甘油、糖浆、山梨醇、阿拉伯胶、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、卡拉胶、槐角胶、果胶、丙烯乙二醇海藻酸盐、海藻酸钠、西黄蓍胶、黄原胶、桃胶、淀粉浆、羧甲基纤维素及其钠盐、微晶纤维素及其钠盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、胶体硅铝酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹莉芳，李菁菁，任连杰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32