聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法，涉及药物制剂技术领域。本发明专利技术公开的制备方法通过控制开环聚合反应的反应温度制备窄分子量分布的聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物，采用该聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物制备的聚合物胶束，粒径小且分布窄，具有良好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，具体而言，涉及聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxol，PTX)分子式C47H51NO14，相对分子量853.91，为紫杉醇烷类广谱抗肿瘤药物，可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和防止诱导细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。紫杉醇制剂在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。但是，紫杉醇存在水溶性差等缺点，其在水中的溶解度低于1μg/mL，严重限制了其临床应用。鉴于此，在上世纪90年代，百时美施贵宝(BMS)公司开发了紫杉醇注射制剂通过加入聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)与无水乙醇，以改善紫杉醇溶解度。但CremophorEL注射入体内后，可引起严重的过敏反应，从而影响用药安全。因此，静脉注射之前，必须对病人进行脱敏处理，如服用地塞米松等。为规避表面活性剂CremophorEL带来的严重过敏反应，已有紫杉醇新剂型上市并用于临床，包括紫杉醇白蛋白纳米粒、紫杉醇脂质体(力扑素)等。近年来迅速发展的聚合物胶束递药系统，为改善紫杉醇的溶解度、实现增效减毒提供了新的策略。聚合物胶束是由一端亲水一端疏水的聚合物材料水中自组装形成的，具有核壳结构的微粒递药系统，其疏水性内核可作为难溶性药物的储库，改善脂溶性药物的溶解度。相比于小分子表面活性剂，聚合物胶束材料具有临界胶束浓度低、耐稀释性好、增溶作用强、热力学稳定性好等特点。此外，聚合物胶束粒径为10nm～200nm，静脉注射之后可通过增强渗透滞留(Enhancedpermeabilityandretention,EPR)效应蓄积于肿瘤部位，增强肿瘤部位药量，从而增强抗肿瘤药效。聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，由聚乙二醇作为亲水端，聚乳酸作为疏水端形成的两亲性共聚物，具有生物相容性好、体内无毒性和生物可降解性等优点，已用于包载疏水性药物，如紫杉醇、多西他赛等，制备聚合物胶束。该聚合物载体所制备的聚合物胶束具有粒径小、载药量高等特点。微粒给药系统(包括脂肪乳、纳米乳、脂质体、聚合物胶束等)通常以静脉注射途径给药，由于人体微血管直径只有4～9μm，微粒给药系统中的大颗粒静脉注射后可造成极大危害，如血管肉芽肿、静脉炎、血栓甚至随血液循环进入其他器官，对肝肾等造成损害。此外，大颗粒也影响注射液本身的稳定性。因此，对于微粒给药系统，粒径被认为是极其关键的质量属性，对该类特殊静脉注射剂的粒径有严格要求，除平均粒径符合质量标准外，还要求粒径分布较窄，且不能出现大颗粒。如静脉脂肪乳为例，中国药典2015版规定丙泊酚注射用脂肪乳平均粒径应为0.18～0.27μm，且不得检出大于3μm乳粒。但现有的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法所制得的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物分子量分布较宽，此外，使用现有的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，通过现有的聚合物胶束制备方法例如透析法、乳化法、溶剂挥发法等所制得聚合物胶束存在一些缺陷，例如粒径较大、分布较宽，复溶后不稳定，批间差异大，不利于规模化生产。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物、聚合物胶束药物以及制备方法。本专利技术提供的制备方法可以制备出分子量分布窄的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，并且采用本专利技术提供的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制备的聚合物胶束，粒径小，分布窄，复溶颗粒稳定，此外，本专利技术提供了制备方法步骤简单，批间差异小，可适用于产业化。本专利技术是这样实现的：第一方面，本专利技术提供一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法，其包括：将聚乙二醇单甲醚(mPEG)与丙交酯混合进行开环聚合反应；其中，控制开环聚合反应的反应温度为80-105℃。本专利技术的研究发现，以聚乙二醇单甲醚与丙交酯为原料，进行开环聚合反应制备聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，开环聚合反应的反应温度对聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的分子量分布有明显影响，将开环聚合反应的反应温度为控制在80-105℃条件下，可制备出分子量分布窄(PDI≤1.09)的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。该制备方法操作简单，反应条件温和，批间差异小，通过控制反应温度，实现产物质量的控制，可适用于产业化以制备聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其相关下游产品。需要说明的是，在本专利技术公开内容的基础上，本领域技术人员将开环聚合反应的反应温度控制为80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104和105℃中的任意一者或任意两者之间的范围均可以制备出分子量分布窄的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，控制开环聚合反应的反应温度为80-98℃。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，控制开环聚合反应的反应温度为86-98℃。控制开环聚合反应的反应温度为86-98℃时，所制备的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的分子量分布如下：1.06≤PDI≤1.09。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，控制开环聚合反应的反应温度为98-105℃。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，控制开环聚合反应的反应时间为6-8h。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，在惰性气体保护下进行开环聚合反应。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，所述惰性气体选自氮气、氩气和氦气中的任意一种。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，聚乙二醇单甲醚与丙交酯的质量比为1:0.9～1.1。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，聚乙二醇单甲醚的分子量为1700-4500。采用分子量为1700-4500的聚乙二醇单甲醚均可以制备出分子量分布窄的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，聚乙二醇单甲醚的分子量为2000。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，进行开环聚合反应所用的催化剂为Sn离子(Sn2+)。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，Sn离子的供体物质选自辛酸亚锡和氯化亚锡中的任意一种或两种的组合。需要说明的是，本专利技术的Sn离子的供体物质并不限于辛酸亚锡和氯化亚锡，使用其他的可以提供Sn离子的物质作为催化剂也是属于本专利技术的保护范围。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，所述供体物质与聚乙二醇单甲醚的质量比为：0.005-0.01：1。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，聚乙二醇与丙交酯混合在有机溶剂中进行。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、对二甲苯和苯甲醚中的任意一种。可选的，在本专利技术的一些实施方式中，聚乙二醇单甲醚与所述有机溶剂的质量体积本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，其包括：将聚乙二醇单甲醚与丙交酯混合进行开环聚合反应；其中，控制开环聚合反应的反应温度为80～105℃。/n

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，其包括：将聚乙二醇单甲醚与丙交酯混合进行开环聚合反应；其中，控制开环聚合反应的反应温度为80～105℃。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，控制开环聚合反应的反应温度为80-98℃或98-105℃；
优选地，控制开环聚合反应的反应温度为86-98℃；
优选地，控制开环聚合反应的反应时间为6-8h；
优选地，在惰性气体保护下进行开环聚合反应；
优选地，所述惰性气体选自氮气、氩气和氦气中的任意一种。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，聚乙二醇单甲醚与丙交酯的质量比为1:0.9～1.1；
优选地，聚乙二醇单甲醚的分子量为1700-4500；
优选地，聚乙二醇单甲醚的分子量为2000。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，进行开环聚合反应所用的催化剂为Sn离子；
优选地，Sn离子的供体物质选自辛酸亚锡和氯化亚锡中的任意一种或两种的组合；
优选地，所述供体物质与聚乙二醇单甲醚的质量比为：0.005-0.01：1。


5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，聚乙二醇单甲醚与丙交酯混合在有机溶剂中进行；
优选地，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、对二甲苯和苯甲醚中的任意一种；
优选地，聚乙二醇单甲醚与所述有机溶剂的质量体积比为1：0.5～2；
优选地，聚乙二醇单甲醚与丙交酯混合是先将聚乙二醇单甲醚溶解在所述有机溶剂中并去除水分，再加入丙交酯混合；
优选地，通过蒸馏方式去除水分；
优选地，在蒸馏结束后，将聚乙二醇单甲醚与丙交酯混合的溶液的温度降至80～105℃以下，再与丙交酯混合以进行开环聚合反应。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将开环聚合反应结束后的反应液与混合有机溶剂混合进行析晶得到聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物粗品；
优选地，所述混合有机溶剂为二氯甲烷与乙醚的混合溶液；
优选地，二氯甲烷与乙醚的体积比为1:8～1:16；
优选地，进行析晶的条件为温度0-10℃，时间1-2h；
优选地，所述混合有机溶剂与所述反应液的用量体积比为17-20:1；
优选地，析晶的重复次数为2-3次。


7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：纯化所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈海靓，陈维良，涂增清，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44