一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一类PD‑1/PD‑L1相互作用抑制剂及其制备方法、药物组合物与应用。具体而言，本发明专利技术提供了一类具有式(I)所示结构的化合物，各官能团的定义如说明书中所述。所述的化合物及包含其的组合物可用于治疗和/或预防与PD‑1/PD‑L1信号通路相关的疾病诸如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术公开了一类小分子免疫检查点抑制剂及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这种化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。
技术介绍
免疫疗法主要包括肿瘤特异性单克隆抗体、过继细胞疗法、肿瘤疫苗和免疫检查点单抗等，其中，免疫检查点抑制剂是近几年获得突出疗效的药物，引起了各方面的广泛关注。T细胞是抗肿瘤免疫的核心执行者。它首先被T细胞受体(Tcellreceptor，TCR)介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号精细调节T细胞反应的强度和质量，这些抑制信号即为免疫检查点。(Immunity,2013,39,1-10.)共刺激信号如同肿瘤免疫的“油门”，而共抑制信号如同肿瘤免疫的“刹车”。免疫检查点存在的作用是一方面参与维持对自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反应的过度激活对组织造成的损伤。肿瘤细胞恰巧可以通过免疫检查点，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。要实现肿瘤免疫治疗，就需要重新激活T细胞，通过踩“油门”来激活受抑制的共刺激信号通路与松开“刹车”来阻断激活的共抑制信号通路，最终实现免疫检查点的再次激活。因此针对免疫检查点的阻断是增强T细胞激活的有效策略之一，也是近些年抗肿瘤药物开发最热门的靶点。程序性死亡因子1及其配体(PD-1/PD-L1)是一对免疫共刺激因子。正常情况下，PD-1通过其配体PD-L1发挥免疫调控作用。PD-1/PD-L1的相互作用具有多种生物学作用，如能抑制淋巴细胞增殖和活化、诱导抗原特异性T细胞凋亡、促进CD4+T细胞向Foxp3+调节性T细胞分化，这些都具有免疫负性调控的作用。近年来，PD-1及其配体PD-L1因其参与肿瘤免疫逃逸机制而受到关注。PD-1/PD-L1信号通路的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视和杀伤，而阻断PD-1/PD-L1信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应。也有研究认为，肿瘤细胞是通过上调PD-L1的表达来逃避T细胞的识别。PD-L1高表达于各种实体恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤等，其表达水平因肿瘤类型不同而不同，不仅能促进肿瘤细胞的生长，还可诱导T淋巴细胞的凋亡。PD-1/PD-L1信号通路抑制剂作为癌症免疫治疗的新方法，其抗肿瘤疗效已经得到证实。目前的肿瘤免疫疗法中，主要采用的是单克隆抗体等大分子。已获得批准上市的免疫检查点抑制剂均为大分子药物。大分子本身具有很多局限性，首先大分子药物成本高，费用昂贵(约为一百万/年)，不易保存；其次，大分子不能口服，无法穿透各种屏障进入细胞内部，故而不能作用于肿瘤内部的T细胞靶点或进入中枢，同时也不能够作用于多靶点。单抗治疗药物还有诸多自身的缺陷:易被蛋白酶分解，因而在体内不稳定，不能口服；易产生免疫交叉反应；产品质量不易控制，制作技术要求高；大量制备和纯化比较困难；使用不方便，只能注射或点滴。因此，PD-1/PD-Ll相互作用小分子抑制剂的开发具有迫切的必要性，将是肿瘤免疫治疗的更佳选择。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种PD-1/PD-L1相互作用小分子抑制剂。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐：其中，A环为取代或未取代的选自下组的基团：B环选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基；X选自下组：CH或N；Y选自下组：CH2、C(＝O)；或Y和R3共同形成CHO或COOH；R1选自下组：CN、R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；R3选自下组：取代或未取代的其中，R4和R5各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷胺基；或R4和R5与相连的N原子共同构成取代或未取代的5-8元含氮杂环基；除非特别说明，上述各式中，所述的取代是被选自下组的一个或多个基团(优选1-4个基团)取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、羧基、C1-C6烷氨基、C2-C6酯基(COO-C1-C5烷基)、C2-C6酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氯基、氨酰氯基、甲磺酰胺基、羟基甲酰基、C1-8烷基甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、且当A为R2为Cl的情况下，B环为苯基的情况下，B环为未取代或被选自下组的取代基取代：F、OMe、CF3。在另一优选例中，R3为选自下组的基团：在另一优选例中，所述的A环为取代或未取代的选自下组的基团：在另一优选例中，所述的A环为在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式所示的结构：在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式所示的结构：在另一优选例中，所述的B环具有如下所示的结构：其中，M1、M2、M3和M4各自独立地选自下组：N、CR6；且所述的R6选自下组：H、卤素、甲基、甲氧基。在另一优选例中，所述的B环选自下组：在另一优选例中，所述的B环选自下组：在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含(1)如本专利技术第一方面所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的疾病：癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。在另一优选例中，所述的癌症选自下组：皮肤癌、黑色素瘤、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。在另一优选例中，所述的自身免疫性疾病选自下组：器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病。在另一优选例中，所述的器官特异性自身免疫病选自下组：慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎。在另一优选例中，所述的系统性自身免疫病选自下组：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疤疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。本专利技术的第三方面，提供了如本专利技术第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本专利技术第二方面所述的药物组合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐：



其中，A环为取代或未取代的选自下组的基团：
B环选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基；
X选自下组：CH或N；
Y选自下组：CH2、C(＝O)；或Y和R3共同形成CHO或COOH；
R1选自下组：CN、
R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、氰基；
R3选自下组：取代或未取代的其中，R4和R5各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷胺基；或R4和R5与相连的N原子共同构成取代或未取代的5-8元含氮杂环基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代是被选自下组的一个或多个基团(优选1-4个基团)取代：卤素、羟基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、氨基、羧基、C1-C6烷氨基、C2-C6酯基(COO-C1-C5烷基)、C2-C6酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氯基、氨酰氯基、甲磺酰胺基、羟基甲酰基、C1-8烷基甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基、且当A为R2为Cl的情况下，B环为苯基的情况下，B环为未取代或被选自下组的取代基取代：F、OMe、CF3。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的A环为取代或未取代的选自下组的基团：


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：马大为，李征，甘露，王开亮，俞强，陈芳芳，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31