一种尿石素A的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种尿石素A的合成方法，包括偶联、第一次保护基脱除、磺酰化、羧化‑内酯化、第二次保护基脱除等步骤。本发明专利技术中的方法提供了一条新颖的合成尿石素A的方法，原料廉价易得，所用反应试剂对环境污染小，路线简洁，可用于尿石素A的大规模制备。

【技术实现步骤摘要】
一种尿石素A的合成方法
本专利技术属于尿石素制备
，具体涉及一种尿石素A的合成方法。
技术介绍
鞣花单宁是广泛存在于大部分坚果和水果如石榴、板栗、蓝莓、葡萄等中的一类天然多酚物质，水解后可产生鞣花酸。人体及动物实验表明，鞣花单宁和鞣花酸均具有抗氧化、抗炎、抗癌及调节肠道菌群等多种生物活性，对癌症、糖尿病、心脑血管疾病和神经性病变等慢性疾病具有潜在的预防或治疗功效。然而，鞣花单宁和鞣花酸的生物利用度极低，分布于组织及血液中的鞣花酸浓度往往低于其发挥生物学功效的有效浓度，而未被吸收的鞣花鞣质在肠道菌群的作用下代谢为更容易吸收的尿石素类(urolithins)化合物。因此，有文献报道认为urolithins类成分可能是鞣花单宁在体内发挥生物活性的分子形式。尿石素是一类含有不同酚羟基的二苯并喃-6-酮衍生物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤以及抑制蛋白质糖基化等多种生物活性。近年来，国内外对尿石素类化合物的生物活性、组织分布以及体内代谢过程的研究日益增多。有研究报道发现，石榴和其它水果中名为尿石素A(UrolithinA)的物质或能通过改善细胞线粒体的功能来帮助减缓特定的衰老过程；此外，摄入这种化合物对人类机体健康并无风险。研究表明，尿石素A能以一种与定期锻炼一样的方式来刺激线粒体的生物发生，是唯一一种能重建细胞对缺陷线粒体再循环的化合物。但是，自然界中天然存在的尿石素A含量较少，天然提取成本较高，因此，开发一种尿石素A的人工合成方法很有必要。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供一种尿石素A的合成方法，以解决尿石素A提取困难的问题。为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：提供一种尿石素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将化合物I和化合物II按1:1～1:3的摩尔比混合并溶于溶剂中，然后向所得溶液中加入碱和催化剂，混匀后于室温下回流反应15～20h，得化合物III；所加碱和催化剂与化合物I的摩尔比分别为5～15:1和0.02～0.1:1；其中，R1为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基或苄氧基甲基，R2为甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基，并且R1、R2不相同；X为Cl、Br、I或OTf；S2：将化合物III中的R2基团脱除，得化合物IV，S3：将化合物IV与磺酰化试剂和碱按1:2～4:2～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于室温下反应10～15h，得化合物V，S4：将化合物V与过渡金属催化剂、光催化剂、配体、还原剂和添加剂按1:0.05～0.2:0.01～0.05:0.1～0.3:1～5:1～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于光照下反应35～40h，得化合物VI，S5：将化合物VI中的R1基团脱除，即得。在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。进一步，化合物II经过以下步骤制得：将化合物I与锂试剂和硼酸酯于-78℃下按1:1～3:2～5的摩尔比混合，然后升至室温并反应3～5h，即得；锂试剂为锂、正丁基锂或叔丁基锂，所述硼酸酯为硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸三正丁酯。进一步，S1中所用碱为Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、NaHCO3、K3PO4、KOAc、Ba(OH)2、NaOH或CsF；所用催化剂为Pd2dba3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)2Cl2。进一步，化合物III脱除R2基团的方法为：当R2为甲基时，将化合物III与BBr3、BCl3、BF3、TMSI、AlBr3或AlCl3按1:2～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于-78℃～室温下反应20～25h，即得；当R2为苄基时，将化合物III与催化剂按4～5:1的质量比混合并溶于溶剂中，再加入氢源，于室温下反应4～5h，即得；催化剂为5％Pd/C、10％Pd/C或雷尼镍，氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；当R2为对甲氧基苄基时，将化合物III与三氟乙酸、三乙基硅氢和三氟化硼乙醚、二氯二氰基苯醌或硝酸铈铵按1:2～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于-0℃～室温下反应20～25h，即得；当R2为甲氧基甲基、苄氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基时，将化合物III溶于酸性溶剂中，于55～60℃下反应25～35min，即得。进一步，S3中所用磺酰化试剂为三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐；所用碱为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。进一步，S4中所用过渡金属催化剂为Ni(COD)2、NiBr2、NiBr2·glyme、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2；所用光催化剂为Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)(PF6)、Ir(4-F-ppy)2(dtbpy)(PF6)、Ir(ppy)2(dtbpy)(PF6)、Ru(bpy)3Cl2·6H2O或4CzIPN；所用配体为Xantphos、Xphos、t-BuXPhos、Johnphos、RuPhos、Davephos、Sphos或Neocuproine；所用还原剂为三乙醇胺、汉斯酯、N,N-二异丙基乙胺或1-金刚烷羧酸；所用添加剂为Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3或分子筛。进一步，化合物VI脱除R1基团的方法为：当R1为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或三异丙基硅基时，将化合物VI与四正丁基氟化铵、稀氢氟酸或乙酸按1:1.5～3.5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于室温下反应20～25h，即得；当R1为甲基时，将化合物VI与BBr3、BCl3、BF3、TMSI、AlBr3或AlCl3按1:2～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于-78℃～室温下反应20～25h，即得；当R1为苄基时，将化合物VI与加氢催化剂按4～5:1的质量比混合并溶于溶剂中，再加入氢源，于室温下反应4～5h，即得；加氢催化剂为5％Pd/C、10％Pd/C或雷尼镍，氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；当R1为对甲氧基苄基时，将化合物VI与三氟乙酸、三乙基硅氢和三氟化硼乙醚、二氯二氰基苯醌或硝酸铈铵按1:2～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于-0℃～室温下反应20～25h，即得；当R1为甲氧基甲基、苄氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基时，将化合物VI溶于酸性溶剂中，于55～60℃下反应25～35min，即得。本专利技术的有益效果是：本专利提供了一条新颖的合成尿石素A的方法，原料廉价易得或化学易制备，所用反应试剂对环境污染小，路线简洁。具体实施方式本专利技术中的尿石素A合成路线如下：具体操作为：(1)式II化合物的制备：式I化合物在锂试剂存在条件下与硼酸酯反应，稀盐酸对反应体系进行后处理得式II化合物；采用的锂试剂为锂、正丁基锂或叔丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种尿石素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1：将化合物I和化合物II按1:1～1:3的摩尔比混合并溶于溶剂中，然后向所得溶液中加入碱和催化剂，混匀后于室温下回流反应15～20h，得化合物III；所加碱和催化剂与化合物I的摩尔比分别为5～15:1和0.02～0.1:1；/n

【技术特征摘要】
1.一种尿石素A的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将化合物I和化合物II按1:1～1:3的摩尔比混合并溶于溶剂中，然后向所得溶液中加入碱和催化剂，混匀后于室温下回流反应15～20h，得化合物III；所加碱和催化剂与化合物I的摩尔比分别为5～15:1和0.02～0.1:1；



其中，R1为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基或苄氧基甲基，R2为甲基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基，并且R1、R2不相同；X为Cl、Br、I或OTf；
S2：将化合物III中的R2基团脱除，得化合物IV，



S3：将化合物IV与磺酰化试剂和碱按1:2～4:2～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于室温下反应10～15h，得化合物V，



S4：将化合物V与过渡金属催化剂、光催化剂、配体、还原剂和添加剂按1:0.05～0.2:0.01～0.05:0.1～0.3:1～5:1～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于光照下反应35～40h，得化合物VI，



S5：将化合物VI中的R1基团脱除，即得。


2.根据权利要求1所述的尿石素A的合成方法，其特征在于，所述化合物II经过以下步骤制得：将化合物I与锂试剂和硼酸酯于-78℃下按1:1～3:2～5的摩尔比混合，然后升至室温并反应3～5h，即得；所述锂试剂为锂、正丁基锂或叔丁基锂，所述硼酸酯为硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸三正丁酯。


3.根据权利要求1所述的尿石素A的合成方法，其特征在于：S1中所用碱为Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、NaHCO3、K3PO4、KOAc、Ba(OH)2、NaOH或CsF；所用催化剂为Pd2dba3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)2Cl2。


4.根据权利要求1所述的尿石素A的合成方法，其特征在于，所述化合物III脱除R2基团的方法为：
当R2为甲基时，将化合物III与BBr3、BCl3、BF3、TMSI、AlBr3或AlCl3按1:2～5的摩尔比混合并溶于溶剂中，于-78℃～室温下反应20～25h，即得；
当R2为苄基时，将化合物III与催化剂按4～5:1的质量比混合并溶于溶剂中，再加入氢源，于室温下反应4～5h，即得；所述催化剂为5％Pd/C、10％Pd/C或雷尼镍，所述氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；
当R2为...

【专利技术属性】
技术研发人员：马小燕，张长飞，李伟，吴雀群，胡新军，
申请(专利权)人：四川轻化工大学，
类型：发明
国别省市：四川;51