B7-H4抗体及其使用方法技术

本公开提供了特异性地结合至人B7‑H4的抗体及其抗原结合片段。所述抗B7‑H4抗体或其抗原结合片段可用于例如检测B7‑H4。免疫组织化学(IHC)可用于检测B7‑H4。本公开还提供了通过施用治疗性抗B7‑H4抗体或其抗原结合片段来治疗其中已检测到增加的B7‑H4的癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】B7-H4抗体及其使用方法
本公开涉及特异性地结合至人B7-H4的抗体，以及产生和使用此类抗体(例如来检测B7-H4)的方法。
技术介绍
B7-H4(也称为B7x、B7-S1和VTCN1)是与其他B7家族成员(包括PD-L1)具有同源性的免疫调控分子。它是由IgV和IgC胞外结构域组成的I型跨膜蛋白。尽管健康组织中B7-H4的表达在蛋白质水平上相对有限，但B7-H4在几种实体瘤(如乳腺、卵巢和子宫内膜的妇科癌)中表达。B7-H4在肿瘤中的表达往往与不良预后相关。B7-H4的受体是未知的，但据信所述受体在T细胞上表达。据信B7-H4直接抑制T细胞活性。鉴于B7-H4的表达和功能，需要特异性地结合至B7-H4的抗体，以及这些抗体用于检测B7-H4，包括例如使用免疫组织化学(IHC)来检测癌症样品中的B7-H4的用途。
技术实现思路
本文提供了特异性地结合至B7-H4的抗体，以及这些抗体用于检测B7-H4，包括例如使用免疫组织化学(IHC)来检测癌症样品中的B7-H4的用途。在某些实施方案中，本文提供了一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1、包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO:25的氨基酸序列的轻链可变区(VL)CDR1、包含SEQIDNO:26、27或28的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO:29的氨基酸序列的VLCDR3序列。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VH，所述VH包含SEQIDNO:6、7或8的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含SEQIDNO:9、10或11的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文提供了一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQIDNO:6、7或8的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文提供了一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含SEQIDNO:9、10或11的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文提供了一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区：(a)分别包含SEQIDNO:6和9的氨基酸序列；(b)分别包含SEQIDNO:6和10的氨基酸序列；(c)分别包含SEQIDNO:6和11的氨基酸序列；(d)分别包含SEQIDNO:7和9的氨基酸序列；(e)分别包含SEQIDNO:7和10的氨基酸序列；(f)分别包含SEQIDNO:7和11的氨基酸序列；(g)分别包含SEQIDNO:8和9的氨基酸序列；(h)分别包含SEQIDNO:8和10的氨基酸序列；(i)分别包含SEQIDNO:8和11的氨基酸序列；(j)分别包含SEQIDNO:89和19的氨基酸序列；(k)分别包含SEQIDNO:90和19的氨基酸序列；或(l)分别包含SEQIDNO:91和19的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段还包含重链恒定区。在某些实施方案中，所述重链恒定区是鼠类IgG1或IgG2a重链恒定区。在某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段还包含轻链恒定区。在某些实施方案中，轻链恒定区是鼠类IgGκ轻链恒定区。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含SEQIDNO:16、17、18、89、90或91的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含轻链，所述轻链包含SEQIDNO:19、30或31的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含重链和轻链，所述重链和轻链：(a)分别包含SEQIDNO:16和19的氨基酸序列；(b)分别包含SEQIDNO:16和30的氨基酸序列；(c)分别包含SEQIDNO:16和31的氨基酸序列；(d)分别包含SEQIDNO:17和19的氨基酸序列；(e)分别包含SEQIDNO:17和30的氨基酸序列；(f)分别包含SEQIDNO:17和31的氨基酸序列；(g)分别包含SEQIDNO:18和19的氨基酸序列；(h)分别包含SEQIDNO:18和30的氨基酸序列；或(i)分别包含SEQIDNO:18和31的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文提供了一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的组的抗体的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3：J512、J513、J514、J515、J516、J517、J518、J519、J520、J521和J522。在某些实施方案中，所述CDR是Kabat定义的CDR、Chothia定义的CDR或AbM定义的CDR。在某些实施方案中，本文提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段与本文提供的抗体或其抗原结合片段特异性地结合至人B7-H4的相同表位。在某些实施方案中，本文提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制本文提供的另一种抗体或其抗原结合片段的抗体或其抗原结合片段与人B7-H4的结合。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段是鼠类抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段是全长抗体。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段是抗原结合片段。在某些实施方案中，所述抗原结合片段包含Fab、Fab'、F(ab')2、单链Fv(scFv)、二硫键连接的Fv、微型抗体、F(ab')3、双体抗体、(scFv)2或scFv-Fc。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段还包含可检测标记。在某些实施方案中，本文提供了一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码本文提供的抗体或其抗原结合片段的重链可变区或重链的核酸分子。在某些实施方案中，所述核酸分子编码SEQIDNO:6、7或8的VH或SEQIDNO:16、17或18的重链。在某些实施方案中，所述核酸分子包含SEQIDNO:12、13、14、93、94或95的序列。在某些实施方案中，本文提供了一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码本文提供的抗体或其抗原结合片段的轻链可变区或轻链的核酸分子。在某些实施方案中，所述核酸分子编码SEQIDNO:9、10或11的VL或SEQIDNO:19、30或31的轻链。在某些实施方案中，所述核酸分子包含SEQIDNO:15、96或97的序列。在某些实施方案中，本文提供了一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码本文提供的抗体或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VH CDR2、包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区(VL)CDR1、包含SEQ ID NO:26、27或28的氨基酸序列的VL CDR2和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL CDR3序列。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180302 US 62/637,7401.一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1、包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO:25的氨基酸序列的轻链可变区(VL)CDR1、包含SEQIDNO:26、27或28的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO:29的氨基酸序列的VLCDR3序列。


2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含VH，所述VH包含SEQIDNO:6、7或8的氨基酸序列。


3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含SEQIDNO:9、10或11的氨基酸序列。


4.一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQIDNO:6、7或8的氨基酸序列。


5.一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含SEQIDNO:9、10或11的氨基酸序列。


6.一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区：
(a)分别包含SEQIDNO:6和9的氨基酸序列；
(b)分别包含SEQIDNO:6和10的氨基酸序列；
(c)分别包含SEQIDNO:6和11的氨基酸序列；
(d)分别包含SEQIDNO:7和9的氨基酸序列；
(e)分别包含SEQIDNO:7和10的氨基酸序列；
(f)分别包含SEQIDNO:7和11的氨基酸序列；
(g)分别包含SEQIDNO:8和9的氨基酸序列；
(h)分别包含SEQIDNO:8和10的氨基酸序列；或
(i)分别包含SEQIDNO:8和11的氨基酸序列。


7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段还包含重链恒定区。


8.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链恒定区是鼠IgG1或IgG2a重链恒定区。


9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段还包含轻链恒定区。


10.如权利要求9所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链恒定区是鼠IgGκ轻链恒定区。


11.如权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含SEQIDNO:16、17、18、89、90或91的氨基酸序列。


12.如权利要求1-6或11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含SEQIDNO:19、30或31的氨基酸序列。


13.如权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含重链和轻链，所述重链和轻链：
(a)分别包含SEQIDNO:16和19的氨基酸序列；
(b)分别包含SEQIDNO:16和30的氨基酸序列；
(c)分别包含SEQIDNO:16和31的氨基酸序列；
(d)分别包含SEQIDNO:17和19的氨基酸序列；
(e)分别包含SEQIDNO:17和30的氨基酸序列；
(f)分别包含SEQIDNO:17和31的氨基酸序列；
(g)分别包含SEQIDNO:18和19的氨基酸序列；
(h)分别包含SEQIDNO:18和30的氨基酸序列；
(i)分别包含SEQIDNO:18和31的氨基酸序列；
(j)分别包含SEQIDNO:89和19的氨基酸序列；
(k)分别包含SEQIDNO:90和19的氨基酸序列；或
(l)分别包含SEQIDNO:91和19的氨基酸序列。


14.一种特异性地结合至人B7-H4的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的组的抗体的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3：J512、J513、J514、J515、J516、J517、J518、J519、J520、J521和J522。


15.如权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述CDR是Kabat定义的CDR、Chothia定义的CDR或AbM定义的CDR。


16.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段与如权利要求1-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段特异性地结合至人B7-H4的相同表位。


17.一种分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制如权利要求1-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段与人B7-H4的结合。


18.如权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是鼠抗体或其抗原结合片段。


19.如权利要求1-18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是全长抗体。


20.如权利要求1-18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是抗原结合片段。


21.如权利要求20所述的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含Fab、Fab'、F(ab')2、单链Fv(scFv)、二硫键连接的Fv、微型抗体、F(ab')3、双体抗体、(scFv)2或scFv-Fc。


22.如权利要求1-21中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段还包含可检测标记。


23.一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码如权利要求1-22中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的重链可变区或重链的核酸分子。


24.如权利要求23所述的分离的多核苷酸，其中所述核酸分子编码SEQIDNO:6、7或8的VH或SEQIDNO:16、17或18的重链。


25.如权利要求24所述的分离的多核苷酸，其中所述核酸分子包含SEQIDNO:12、13、14、93、94或95的序列。


26.一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包含编码如权利要求1-22中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的轻链可变区或轻链的核酸分子。


27.如权利要求26所述的分离的多核苷酸，其中所述核酸分子编码SEQIDN...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·卡普兰，A·帕卢姆伯，K·米勒，H·帕克，N·孟多萨，M·戈霍德斯，
申请(专利权)人：戊瑞治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US