作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物制造技术

本文提供了式I化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年5月25日提交的美国申请序列号62/676,484的优先权，2018年5月9日提交的美国申请序列号62/669,298的优先权和2018年1月18日提交的美国申请序列号62/619,060的优先权，其各自以其整体并入本文中作为参考。背景本公开涉及在转染(RET)激酶抑制期间表现出重排的新化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，其涉及取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和病症。RET是属于酪氨酸激酶超家族的单次跨膜受体，其是几种组织和细胞类型的正常发育、成熟和维持所必需的(Mulligan,L.M.,NatureReviewsCancer,2014,14,173-186)。RET激酶的细胞外部分含有四个参与配体结合的钙依赖性钙粘蛋白样重复和RET细胞外结构域的正常折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而受体的细胞质部分包括两个酪氨酸激酶亚结构域。RET信号传导通过神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GFL)的一组可溶性蛋白质的结合介导，所述GFL还包括Neurturin(NTRN)、Artemin(ARTN)和Persephin(PSPN)(Arighi等人,CytokineGrowthFactorRev.,2005,16,441-67)。与其它受体酪氨酸激酶不同，RET不直接与GFL结合并且需要另外的共同受体：即四个GDNF家族受体-α(GFRα)家族成员之一，其通过糖基磷脂酰肌醇键连接至细胞表面。GFL和GFRα家族成员形成二元复合物，其接下来与RET结合并将其募集到被称为脂筏的富含胆固醇的膜亚结构域，在其中发生RET信号传导。在配体-共同受体复合物结合后，细胞内酪氨酸残基上的RET二聚化和自磷酸化募集衔接子和信号传导蛋白以刺激多个下游途径。与这些停靠位点结合的衔接蛋白导致Ras-MAPK和PI3K-Akt/mTOR信号传导途径的活化或泛素连接酶的CBL家族的募集(其在RET介导的功能的RET下调中起作用)。已经在不同的癌症和胃肠道病症例如肠易激综合征(IBS)中证实了异常的RET表达和/或活性。专利技术概述现已发现取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物为RET激酶的抑制剂，并且可用于治疗疾病，例如增殖性疾病如癌症。因此，本文提供了式I化合物：及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和Ry如本文所定义。本文还提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文还提供了在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞接触有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗RET相关疾病或病症的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗肠易激综合征(IBS)和/或与IBS相关的疼痛的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。还提供了向癌症患者提供支持性护理的方法，包括预防或最小化与治疗，包括化学治疗相关的胃肠病症，例如腹泻，所述方法包括给患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗肠易激综合征(IBS)或与IBS相关的疼痛。还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于向癌症患者提供支持性护理，包括预防或最小化与治疗，包括化学治疗相关的胃肠病症，例如腹泻。本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于抑制RET激酶活性。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物，其用于治疗RET相关的疾病或病症。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的药物中的用途。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗肠易激综合征(IBS)或与IBS相关的疼痛的药物中的用途。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于向癌症患者提供支持性护理，包括预防或最小化与治疗，包括化学治疗相关的胃肠病症，例如腹泻的药物中的用途。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抑制RET激酶活性的药物中的用途。本文还提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗RET相关的疾病或病症的药物中的用途。本文还提供了在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症是否与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关(例如，RET相关癌症)；和(b)如果确定癌症与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关(例如，RET相关癌症)，则给患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。本文还提供了用于在有需要的患者中治疗癌症(例如，RET相关癌症，诸如具有一个或多个RET抑制剂抗性突变的RET相关癌症)的药物组合，其包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选的至少一种药学上可接受的载体，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂被配制成用于同时、单独或依次使用以治疗癌症的单独的组合物或剂量，其中式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的治疗剂的量一起对于治疗癌症有效。本文还提供了药物组合物，其包含这样的组合。本文还提供了这样的组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途。本文还提供了商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这样的组合；和治疗有需要的患者中的癌症的方法。本文还提供了用于逆转或预防对抗癌药物的获得性抗性的方法，包括给有发展对抗癌药物的获得性抗性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180118 US 62/619060;20180509 US 62/669298;2018051.式I化合物：



及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
R1是具有2-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-元杂芳基环，其中R1任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二羟基C2-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2-P(=O)-和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2；
Cyc1是任选被一个或多个取代基取代的3-6元饱和或部分不饱和的环烷基环，所述取代基独立地选自：羟基、C1-C6烷基和氧代；
hetCyc1是4-6元饱和或部分不饱和的杂环，其具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、羟基和氧代；
Ar1是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基；
Cyc2是任选被羟基取代的C3-C6环烷基；
hetAr1是5-6元杂芳基环，其具有1-3个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素、羟基和苄基；
R2是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Ar2、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、卤素和羟基；
Cyc3是任选被羟基C1-C6烷基-取代的C3-C6环烷基；
hetCyc2是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元饱和杂环；和
Ry是氢、HC(=O)-、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷基或氨基C1-C6烷基-。


2.根据权利要求1的化合物，其中R1是具有2-3个独立地选自N和O的环杂原子的5-元杂芳基环，其中R1任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、二羟基C2-C6烷基-、Cyc1、hetCyc1、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。


3.根据权利要求2的化合物，其中R1是



其中Ra和Rb独立地选自氢、卤素、Cyc1、二羟基C2-C6烷基-、hetAr1和R'R''NC(=O)-，其中R'是氢和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。


4.根据权利要求3的化合物，其中Ra是Cyc1。


5.根据权利要求3或4的化合物，其中Rb是氢。


6.根据权利要求3或4的化合物，其中Rb是卤素。


7.根据权利要求3或4的化合物，其中Rb是hetAr1。


8.根据权利要求3或4的化合物，其中Rb是R'R''NC(=O)-；R'是氢；和R''是氢、C1-C6烷基或Cyc2。


9.根据权利要求3或4的化合物，其中Rb是二羟基C2-C6烷基-。


10.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选被1-3个独立地选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1的基团取代的吡唑基环。


11.根据权利要求10的化合物，其中R1是

或
其中
Rc是氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1、hetCyc1或Ar1；
Rd是氢、C1-C6烷基、Cyc1或hetCyc1；和
Re是氢或C1-C6烷基。


12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2是氢。


13.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2是C1-C6烷基。


14.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2是(Cyc3)C1-C6烷基-。


15.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2是Cyc3。


16.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2是hetCyc2。


17.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2是Ar2。


18.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R2是(Ar2)C1-C6烷基-。


19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中Ry是氢。


20.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中Ry是HC(=O)-。


21.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中Ry是羟基C1-C6烷基-。


22.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中Ry是C1-C6烷基-。


23.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中Ry是氨基C1-C6烷基-。


24.根据权利要求1的化合物，其选自实施例1-34或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


25.药物组合物，其包含根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物。


26.制备根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是氢，Ry是氢，和R1是



其中Ra如权利要求1中所定义和X=Rb=Br或I，
使具有下式的化合物



其中Ry是氢，X=Rb=Br或I，Ra如权利要求1中所定义，和P1是氮保护基，
与氨反应，然后除去氮保护基；或者
(b)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，和R1是



其中X=Rb=Br或I，和Ra如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中X=Rb=Br或I和Ra如权利要求1中所定义，
与具有式R2-X的化合物反应，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-；或者
(c)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，和R1是



其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如权利要求1中所定义，
使具有式Rb-B(OR')2的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和每个R'独立地是H或C1-C6烷基，或者每个R'与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应



其中X是Br或I；或者
(d)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是



其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如权利要求1中所定义，
使具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应



其中X是Br或I；或者
(e)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，R1是



其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是饱和C3-C6环烷基环，和Ra如权利要求1中所定义，
在烯烃还原条件下处理下式的化合物



其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-，Ry是氢，Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如权利要求1中所定义；或者
f)对于权利要求1的化合物，其中Ry是氢、R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Cyc3、(Cyc3)C1-C6烷基-、hetCyc2或(Ar2)C1-C6烷基-、氰基C1-C6烷基，其中Cyc3、hetCyc2和Ar1如权利要求1中所定义，和R1是



其中Rb是氢，和Ra如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Ry是氢，Rb是氢和Ra如权利要求1中所定义，
与具有式R2-X的试剂反应，其中R2是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、Cyc3、(Cyc3)C1-C6烷基-、hetCyc2或(Ar2)C1-C6烷基-、氰基C1-C6烷基，其中Cyc3、hetCyc2和Ar1如权利要求1中所定义和X是离去原子或离去基团；或者
(g)对于权利要求1的化合物，其中Ry是氢，R2如权利要求1中所定义，和R1是



其中Rb是氢，和Ra如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Ry是氢和R2如权利要求1中所定义，
与具有式RbC≡CRa的试剂反应，其中Rb是氢和Ra如权利要求1中所定义；或者
(h)对于权利要求1的化合物，其中Ry是氢且R1和R2如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Ry是氢和R2如权利要求1中所定义，
与具有下式的试剂反应



其中R1如权利要求1中所定义；或者
(i)对于权利要求1的化合物，其中R1是未取代的三唑基环，Ry是氢，和R2如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



与叠氮基三甲基甲硅烷反应；或者
(j)对于权利要求1的化合物，其中R1是被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代的三唑基环，Ry是氢，和R2如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Ry是氢和R2如权利要求1中所定义，
与具有式Rf-X的试剂反应，其中Rf是C1-C6烷基或C3-C6环烷基和X是卤素；或者
(k)对于权利要求1的化合物，其中Ry是HC(=O)-，Rb是氢，R2如权利要求1中所定义，R1是



其中Rb是氢和Ra如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Rb是氢且Ra和R2如权利要求1中所定义，与氢氧化铵反应；或者
(l)对于权利要求1的化合物，其中Ry是HOCH2-，Rb是氢，R2如权利要求1中所定义，和R1是



其中Rb是氢和Ra如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Rb是氢且R2和Ra如权利要求1中所定义，与醛还原剂反应；
(m)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是hetCyc2或Cyc3，其中Cyc3是未取代的C3-C6环烷基，Ry是氢，和R1是



其中Ra如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Ra如权利要求1中所定义，
与具有式R2-OH的化合物反应，其中R2是如权利要求1中所定义的hetCyc2或Cyc3，其中Cyc3是未取代的C3-C6环烷基，然后与氢氧化铵反应；或者
(n)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是Cyc3或Ar1，Ry是氢，和R1是



其中Ra如权利要求1中所定义，
使具有式R2-B(OR')2的化合物，其中R2是Cyc3或Ar1，其中Cyc3和Ar1如权利要求1中所定义，并且每个R'独立地是H或C1-C6烷基，或每个R'与它们所连接的原子一起形成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，
与具有下式的相应化合物反应



其中Ra如权利要求1中所定义，然后与氢氧化铵反应；或者
(o)对于根据权利要求1的化合物，其中R2是，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地是氢或C1-C4烷基，条件是部分具有2-6个碳原子，Ry是氢，和R1是



其中Ra如权利要求1中所定义，
使具有下式的化合物



其中Ra如权利要求1中所定义，
与具有式的化合物反应，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地是氢或C1-C4烷基，条件是具有2-6个碳原子；或者
(p)对于根据权利要求1的化合物，其中R2如权利要求1中所定义，Ry是氢，和R1是



其中Ra如权利要求1中所定义，
二羟基化具有下式的化合物中的烯基部分



其中Ra如权利要求1中所定义；和R2如权利要求1中所定义；或者
(q)对于根据权利要求1的化合物，其中R2如权利要求1中所定义，Ry是C1-C6烷基，和R1是



其中Ra如权利要求1中所定义；Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，和Ra如权利要求1中所定义，
使具有式Rb-Sn(C1-C6烷基)3的化合物，其中Rb是hetAr1、Ar1、hetCyc1或Cyc1，其中hetAr1和Ar1如权利要求1中所定义，hetCyc1如权利要求1中所定义，条件是hetCyc1是部分不饱和杂环，和Cyc1如权利要求1中所定义，条件是Cyc1是部分不饱和C3-C6环烷基环，
在钯催化剂和任选配体的存在下和在无机碱的存在下，与具有下式的相应化合物反应



其中X是Br或I；Ra如权利要求1中所定义；R2如权利要求1中所定义；和Ry是C1-C6烷基；或者
(r)对于根据权利要求1的化合物，其中R2如权利要求1中所定义，Ry是CH2NH2和R1是



其中Rc是C1-C6烷基，
还原下式中的叠氮部分



其中Pg是氨基保护基；R2如权利要求1中所定义；和Rc是C1-C6烷基，然后除去氨基保护基；
和
除去任何保护基并任选地形成其药学上可接受的盐。


27.用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物。


28.用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症是否与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关；和(b)如果确定癌症与RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调相关，则给患者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物。


29.治疗患者中的RET相关癌症的方法，所述方法包括给鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物。


30.治疗患者中的RET相关癌症的方法，所述方法包括：
确定患者中的癌症是否是RET相关癌症；和
给确定为具有RET相关癌症的患者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物。


31.治疗患者的方法，所述方法包括给具有指示患者具有RET基因、RET激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的临床记录的患者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物。


32.为患者选择治疗的方法，所述方法包括为鉴定或诊断为具有RET相关癌症的患者选择包括施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物的治疗。


33.为具有癌症的患者选择治疗的方法，所述方法包括：
确定患者中的癌症是否是RET相关癌症；和
为确定为具有RET相关癌症的患者选择包括施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物的治疗。


34.选择患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物的治疗的方法，所述方法包括：
鉴定具有RET相关癌症的患者；和
选择患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物的治疗。


35.选择具有癌症的患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物的治疗的方法，所述方法包括：
确定患者中的癌症是否是RET相关癌症；和
选择确定为具有RET相关癌症的患者进行包括施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物的治疗。


36.权利要求30、33和35中任一项的方法，其中确定患者中的癌症是否是RET相关癌症的步骤包括进行测定以检测来自患者的样品中的RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调。


37.权利要求36的方法，其还包括：
从患者获得样品。


38.权利要求37的方法，其中所述样品是活组织检查样品。


39.权利要求36-38中任一项的方法，其中所述测定选自测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。


40.权利要求39的方法，其中FISH是分离FISH分析。


41.权利要求39的方法，其中测序是焦磷酸测序或下一代测序。


42.权利要求36-41中任一项的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因中的一个或多个点突变。


43.权利要求42的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变导致在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白的翻译：










和。


44.权利要求43的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变导致在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白的翻译：







和。


45.权利要求44的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译：










和。


46.权利要求42的方法，其中RET基因中的一个或多个点突变发生于人RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个。


47.权利要求36-41中任一项的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因融合。


48.权利要求47的方法，其中RET基因融合选自：






和。


49.权利要求29、30和33-48中任一项的方法，其中RET相关癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2A或2B型(分别为MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜的神经节瘤病和宫颈癌。


50.权利要求49的方法，其中肺癌是RET融合肺癌或癌症是甲状腺髓样癌。


51.权利要求49的方法，其中肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。


52.权利要求27-51中任一项的方法，其中口服施用式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


53.权利要求27-51中任一项的方法，其还包括给患者施用另外的疗法或治疗剂。


54.根据权利要求53的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自放射疗法、细胞毒性化学疗法、激酶靶向疗法、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、免疫靶向疗法和血管生成靶向疗法。


55.根据权利要求54的方法，其中所述另外的治疗剂选自一种或多种激酶靶向疗法。


56.根据权利要求53-55中任一项的方法，其中权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。


57.根据权利要求53-55中任一项的方法，其中权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求25的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序依次施用。


58.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗患者中的RET相关癌症的药物的用途。


59.权利要求58的用途，其中RET相关癌症是具有RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调的癌症。


60.权利要求59的用途，其中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因中的一个或多个点突变。


61.权利要求60的用途，其中RET基因中的一个或多个点突变导致在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白的翻译：










和。


62.权利要求61的用途，其中RET基因中的一个或多个点突变导致在一个或多个以下氨基酸位置具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白的翻译：






和。


63.权利要求62的用途，其中RET基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的RET蛋白的翻译：










和。


64.权利要求60的用途，其中RET基因中的一个或多个点突变发生于人RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个。


65.权利要求59的用途，其中RET基因、RET激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平的失调是RET基因融合。


66.权利要求665的用途，其中RET基因融合选自：






和。


67.权利要求58-66中任一项的用途，其中RET相关癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·布莱克，D·戴，J·哈斯，降于桐，G·R·科拉科夫斯基，E·A·麦法丁，M·L·麦肯尼，A·T·梅特卡尔夫，D·A·莫雷诺，B·普里加罗，G·A·拉曼，L·任，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US