一种氢溴酸依他佐辛原料药杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供了氢溴酸依他佐辛原料药合成中产生的杂质a及其制备方法，由本发明专利技术制备方法制备得到的杂质a化合物纯度达到95%以上，适合作为氢溴酸依他佐辛原料药或制剂的质量控制过程中的对照品使用。

【技术实现步骤摘要】
一种氢溴酸依他佐辛原料药杂质及其制备方法
本专利技术涉及但不限于药物化学领域，特别是涉及一种氢溴酸依他佐辛杂质及其制备方法。
技术介绍
氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社(NihonlyakuhinKogyoCo.,Ltd.)原研开发，于1987年在日本上市，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛症，氢溴酸依他佐辛为阿片受体的部分激动剂，作用于K受体，采用选择性拮抗剂阻断突触后受体，阻断传递疼痛信息的化学信使。在镇痛方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍。氢溴酸依他佐辛结构式如下：专利EP0384917A1公开了氢溴酸依他佐辛的合成方法，该方法用化合物l-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,6-桥亚甲基-1H-4-苯并偶氮宁-7(6H)-酮经硼氢化钠还原反应、氢化还原反应后，与氢溴酸反应脱甲基成盐得到氢溴酸依他佐辛，其反应路线为：国际人用药品注册技术协调会(ICH)及欧洲药典的要求对药物中杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料药在合成，精制和储存过程中最有可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。目前尚无关于氢溴酸依他佐辛原料药杂质的相关报道，为了获得高质量的氢溴酸依他佐辛原料药并进一步制备安全有效的氢溴酸依他佐辛制剂，有必要对氢溴酸依他佐辛原料药合成过程产生的杂质进行结构确证并制备出纯度较高的该杂质化合物用于氢溴酸依他佐辛原料药和制剂的质量控制过程。
技术实现思路
本专利技术提供了一种氢溴酸依他佐辛原料药制备过程中的杂质a及其制备方法，该杂质a纯度较高，可作为对照品用于氢溴酸依他佐辛原料药及制剂产品的有关物质测定及质量控制。本专利技术提供的一种氢溴酸依他佐辛原料药的杂质a，其特征在于，所述杂质a的结构如(I)式所示：该杂质是氢溴酸依他佐辛原料药制备过程中产生的杂质，在对按现有技术合成路线制备得到的依他佐辛原料药进行高效液相色谱分析时，该杂质的色谱峰较明显。专利技术人分析，在制备氢溴酸依他佐辛的过程中，可能有中间体化合物l-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,6-桥亚甲基-1H-4-苯并偶氮宁-7(6H)-酮未反应完全而残留，在最后与氢溴酸反应脱甲基成盐制备氢溴酸依他佐辛这一步可能会与氢溴酸溶液反应脱甲基而生成。专利技术人根据推测制备出式I结构的化合物，经高效液相色谱对比确认为杂质a，质谱检测确定杂质a分子量为326。本专利技术提供的上述氢溴酸依他佐辛杂质a的制备方法，其特征在于，所述制备方法按以下反应式制备：具体包括如下步骤：步骤1)：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ在氢溴酸溶液中加热至80～130℃反应，反应溶液减压浓缩至干，加无水乙醇溶解后减压浓缩，得到化合物Ⅰ粗品；步骤2)：步骤1)所得化合物Ⅰ粗品用无水乙醇溶解，加入异丙醚搅拌析出油状物，倾出上部液体后减压浓缩至干，再次加入无水乙醇溶解，加入异丙醚析晶，过滤、干燥，得到杂质a产品。由于化合物Ⅰ结构中有酚羟基，接触氧气容易氧化，因此步骤1)反应需在惰性气体保护中进行，所述惰性气体可选择氮气或者氩气，优选氮气。步骤1)所述氢溴酸溶液浓度优选40～48％；反应温度优选100～120℃；氢溴酸与化合物Ⅱ的摩尔比为6～20:1。步骤1)反应完毕减压浓缩除去溶剂后，需用无水乙醇再次溶解后减压浓缩除去残留的HBr。专利技术人经试验发现，反应液浓缩物需采用无水乙醇溶解并减压浓缩3次后再进行步骤2)的后处理操作，否则后续后处理的溶剂析晶纯化操作无固体析出。专利技术人针对化合物Ⅰ粗品的析晶纯化进行了溶剂筛选。结果见下表：溶剂析晶方式结果无水乙醇重结晶无固体析出无水甲醇重结晶无固体析出无水乙醇、石油醚搅拌析晶析出固体易油化无水乙醇、乙酸乙酯搅拌析晶析出固体易油化无水乙醇、二氯甲烷搅拌析晶无固体析出无水乙醇、异丙醚搅拌析晶可以析出固体现有技术CN104356065A采用的是无水乙醇或无水甲醇对氢溴酸依他佐辛进行重结晶，但杂质a粗品采用无水甲醇或无水乙醇重结晶无法得到固体。因此，本专利技术步骤2)尝试采用将化合物Ⅰ粗品用无水乙醇溶解后加入石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等常用低级性有机溶剂搅拌析晶的析晶方式，但结果多为无法得到固体或析出的固体容易油化，需要重复多次析晶操作才能得到较好固体，而当采用低极性溶剂异丙醚进行搅拌析晶时，仅需两次析晶操作即可得到固体形态的化合物Ⅰ产品。采用无水乙醇和异丙醚进行化合物Ⅰ粗品析晶纯化时，每次析晶无水乙醇的用量为化合物Ⅱ重量的3～6倍，异丙醚与无水乙醇体积比为3～10:1，优选3～5:1。步骤2)所述干燥温度选择40～50℃烘干，防止干燥温度过高影响产品性状。本专利技术通过对氢溴酸依他佐辛原料药的合成工艺的分析，制备得到了氢溴酸依他佐辛原料药合成过程中产生的化合物Ⅰ即杂质a。本专利技术提供的杂质a化合物可以用于氢溴酸依他佐辛原料药或制剂的质量控制。本专利技术还提供了杂质a化合物的制备方法，杂质a化合物纯化难度高，容易产生油状物，本专利技术的制备方法能够制备得到纯度达到95％以上的固体形态的杂质a化合物，适合作为氢溴酸依他佐辛原料药或制剂的质量控制过程中的对照品使用。下面结合说明书附图和具体实施方式的实施例对本专利技术做进一步说明。说明书附图附图1实施例1制备得到的杂质a的HPLC图谱附图2氢溴酸依他佐辛原料药的HPLC图谱具体实施方式实施例1杂质a化合物的制备向250ml玻璃反应瓶中依次加入化合物Ⅱ26g、48％氢溴酸190.2g，氮气保护下，于100～120℃反应，反应完毕，然后将反应液于旋转蒸发仪中，控制水浴85～90℃减压浓缩至干。浓缩物加入适量无水乙醇溶解后，再减压浓缩至干，重复该步骤3次得到黑色的油状化合物Ⅰ粗品38.2g。往上述化合物Ⅰ粗品中加入无水乙醇80g溶解至澄清，滴加350ml异丙醚搅拌，析出的固体油化在底部，将上层清液慢慢倾倒出，减压浓缩剩余溶剂。往浓缩物中加入无水乙醇80g，滴加400ml异丙醚搅拌析晶，抽滤至干。将固体转移至真空烘箱40～50℃干燥，得到5.8g红色固体。收率22.3％。质谱检测：MS/ES+:(M-HBr+H)+246.1；MS/ES-:(M-HBr-H)-244.2。核磁共振氢谱数据为：1HNMRδ:1.415(3H，s，-CH3)，1.716～1.745(1H，d，-H)，2.250～2.294(1H，m，-H)，2.368～2.511(2H，m，2H)，2.606～2.674(1H，m，-H)，2.816(3H，s，-CH3)，2.967～3.000(1H，t，-H)，3.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氢溴酸依他佐辛原料药的杂质a，所述杂质a的结构如(I)式所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸依他佐辛原料药的杂质a，所述杂质a的结构如(I)式所示：

。


2.权利要求1所述氢溴酸依他佐辛原料药的杂质a的制备方法，其特征在于，所述制备方法按以下反应式制备：



具体包括如下步骤：
步骤1)：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ在氢溴酸溶液中加热至80～130℃反应，反应溶液减压浓缩至干，加无水乙醇溶解后减压浓缩，得到化合物Ⅰ粗品；；
步骤2)：步骤1)所得化合物Ⅰ粗品用无水乙醇溶解，加入异丙醚搅拌析出油状物，倾出上部液体后减压浓缩至干，再次加入无水乙醇溶解，加入异丙醚析晶，过滤、干燥，得到杂质a产品。


3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈齐阳，吴子强，刘东华，罗唐，于玉根，
申请(专利权)人：深圳万乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44