一种丁苯那嗪中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种丁苯那嗪中间体6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐的合成方法。首先，将3,4‑二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯混合，发生酯的胺解反应得到N‑(3,4‑二甲氧基苯乙基)甲酰胺，随后将N‑(3,4‑二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品，溶解于有机溶剂，加入邻苯二甲酰氯发生关环反应，得到产物6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐。本方法提供一种丁苯那嗪中间体6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐的合成方法，以解决现有技术中反应成本高、收率低、副产物不易处理且产物质量低的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种丁苯那嗪中间体的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种丁苯那嗪中间体的合成方法。
技术介绍
丁苯那嗪，商品名“Xenazine”，英文名为tetrabenazine，化学名顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11β-六氢-3-异丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮，该化合物结构式为：丁苯那嗪是一种治疗亨廷顿舞蹈症的特效药。亨廷顿舞蹈症是一种遗传性，致死性脑部变性疾病，以人格改变，言语不清，情绪不稳，不自主运动和醉态为特征。通常于中年发病，由于大脑尾状核中细胞的死亡，导致患者智力，平衡能力，语言能力和情绪控制能力的衰退。丁苯那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2来降低单胺类化合物，如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等的供应从而产生药理活性。目前工业上合成丁苯那嗪的主要方法为先合成中间体6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，再通过进一步缩合反应得到丁苯那嗪。Tetrahedron,2002(58),8,1471-1478报道的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐合成方法以3,4-二甲氧基苯乙胺为原料和多聚甲醛进行PictetSpengler环合反应得到6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后在贵金属钌催化下氧化制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉，合成路线具体如下：该方法由于需要用到贵金属催化剂，成本高，且容易产生过度氧化副产物6,7-二甲氧基异喹啉。Heterocycles,2001(55),8,1569-1580报道的另一条路线以3,4-二甲氧基苯乙胺为原料和乌托品在TFA(三氟乙酸)作用下一步反应生成6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉；该反应用到比较昂贵的溶剂三氟乙酸，成本比较高，同时会生成约10％的N-甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，难易得到符合cGMP要求的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。目前工业上主要采用的路线为：该路线为两步反应，反应液纯度高，容易纯化，较低成本得到符合cGMP要求的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。该路线的第二步关环反应，文献报道用到的试剂有三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜、五氧化二磷、二氯亚砜、磺酰氯、草酰氯等。采用草酰氯作为关环试剂，虽然收率比较高，但反应过程会放出大量一氧化碳，无法有效吸收，对环境造成比较大的污染；其他关环试剂，反应过程中有颜色深的粘状杂质产生，得到的产品颜色比较深，收率仅在50％左右。另外这些关环试剂反应过程中会放出大量盐酸气体，可能会引起冲料；后处理淬灭过程，放热量极大，反应危险级别比较高。鉴于以上各种合成方法的利弊，需要一条产率高、成本低且环境友好的合成路线来满足目前对丁苯那嗪中间体6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉的生产需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种丁苯那嗪中间体6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的合成方法，以解决现有技术中反应成本高、收率低、副产物不易处理且产物质量低的问题。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其反应式如下所示：包括如下步骤：一种丁苯那嗪中间体的合成方法，其特征在于，所述丁苯那嗪中间体为6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，所述丁苯那嗪中间体的合成方法包括以下步骤：(1)3,4-二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯混合反应得到含有N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺的体系一；(2)将体系一减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品，将其溶解于有机溶剂，加入邻苯二甲酰氯，在邻苯二甲酰氯作用下发生关环反应，得到含有产物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的体系二。本专利技术的优选技术方案中，步骤(1)所述反应温度为10-70℃。更优选地，步骤(1)所述反应温度为60-65℃。本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或乙腈。更优选地，步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷。本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)所述关环反应温度为20-30℃，反应时间为4-5h。本专利技术的优选技术方案中，步骤(2)所述邻苯二甲酰氯的当量为1.0-2.0。更优选地，步骤(2)所述邻苯二甲酰氯的当量为1.1-1.2。本专利技术的优选技术方案中，所述合成方法还包括从所述体系二中分离所述产物的分离过程，所述分离过程包括：A.将体系二降温至10-20℃，过滤得到产物粗品与母液；B.将步骤A得到的产物粗品重结晶得到产物成品。本专利技术的优选技术方案中，步骤B所述重结晶溶剂为乙醇、异丙醇或乙腈，优选地，所述重结晶溶剂为异丙醇。本专利技术的优选技术方案中，所述合成方法还包括母液的回收过程，所述回收过程包括：将母液水洗浓缩回收二氯甲烷，残余物加水过滤回收邻苯二甲酸酐。本专利技术的有益效果：本专利技术采用邻苯二苯甲酰氯为关环试剂，不采用价格昂贵的贵金属催化剂，原料及试剂价格低廉、商业易得；(1)该工艺反应条件温和，副产物邻苯二甲酸酐后处理简单；经过过滤以及重结晶后，纯度达到99.50％以上，单杂达到原料药起始原料指标，最大单一杂质不大于0.1％。(2)总收率达79-85％，收率明显提高，具有很好的工业应用前景。附图说明图1示出了根据本专利技术的实施例1的6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的核磁共振谱图。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，以使本专利技术技术方案更易于理解、掌握，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例一首先，将3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g，0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口烧瓶中，氮气保护，60℃保温搅拌反应24小时。减压浓缩得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。将上述粗品溶解于180mL二氯甲烷，加入邻苯二甲酰氯(20.3g，0.1mol)，20℃搅拌反应4h，固体逐渐析出。冷却至10℃，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐粗品(母液用50mL水洗涤两次，浓缩回收二氯甲烷，残余物加入100mL水，过滤回收邻苯二甲酸酐)。将上述粗品中加入异丙醇(180mL)，加热至70℃，搅拌0.5-1h至固体全部溶解；加入活性炭1.8g，80℃继续搅拌2-3h，50℃保温过滤，滤液重新升温至70℃，搅拌0.5h；自然冷却至20℃，约需2h，过滤得到6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐成品19.0g。收率83％，HPLC纯度99.61％。对上述实施例1得到的化合物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的结构进行核磁分析，所对应的谱图如图1所示，相应的核磁结构确认了产物结构式的正确性。图1显示谱图结果为：1HNMR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丁苯那嗪中间体的合成方法，其特征在于，所述丁苯那嗪中间体为6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，所述丁苯那嗪中间体的合成方法包括以下步骤：/n(1)3,4-二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯混合反应得到含有N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺的体系一；/n(2)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺在邻苯二甲酰氯作用下发生关环反应，得到含有产物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的体系二。/n

【技术特征摘要】
1.一种丁苯那嗪中间体的合成方法，其特征在于，所述丁苯那嗪中间体为6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，所述丁苯那嗪中间体的合成方法包括以下步骤：
(1)3,4-二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯混合反应得到含有N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺的体系一；
(2)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺在邻苯二甲酰氯作用下发生关环反应，得到含有产物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的体系二。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中3,4-二甲氧基苯乙胺与甲酸乙酯摩尔比为1:3。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述反应温度为10-70℃，优选地，所述反应温度为60-65℃。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或乙腈，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。


5.根据权利要求4所述的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑戈，李斌峰，顾志锋，
申请(专利权)人：暨明医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32