4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法技术

本发明专利技术涉及卤素取代吡啶胺类化合物特别是4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶的制备方法，以2,6‑二羟基异烟酸为原料，经氯代反应、Curtius重排或进一步脱氨基保护基得到。本发明专利技术原料易得，收率高，杂质含量低，且避免使用易爆试剂叠氮化钠，可进一步应用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。
技术介绍
4-氨基-2,6-二氯吡啶是一种重要的医药化工中间体，可用于制备1H-吡咯[3,2-b]吡啶类化合物，而1H-吡咯[3,2-b]吡啶结构是合成一系列具有药理活性药物的母核结构。关于4-氨基-2,6-二氯吡啶的合成方法，目前已有不少文献报道。比如说，由4-硝基-2,6-二氯吡啶还原得到，2,6-二氯异烟酸经Curtius重排得到或者直接对吡啶环进行氨化得到。WO2004046103公开了以2,6-二氯异烟酸为原料，先在草酰氯作用下将羧基转化为酰氯，再经Curtius重排、进一步水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶方法，此方法操作简便，中间体无需分离；但反应过程中，草酰氯氯化分解出有毒气体CO、且产生大量含卤废水，试剂NaN3剧毒且易爆、安全性极低、不适合产业化，另外，去除三氟乙酰基时，需要在强碱性条件下水解，吡啶环上的氯容易发生水解，影响反应收率和产品纯度。而现有技术中虽然报道了一些反应涉及卤素取代苯胺类化合物的制备方法，但是，卤素取代苯胺类化合物与卤素取代吡啶胺类化合物，是不同的结构单元，在反应上存在显著差异。因此，需要开发一种收率更高、更适宜工业化应用的卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，具备收率高、杂质含量少、适宜工业化生产的优势。为实现上述目的，本专利技术提供的技术方案为：第一方面，本专利技术提供了一种卤素取代吡啶胺类化合物I的制备方法，特征在于，由叠氮化合物II制备得到，叠氮化合物II则由卤素取代吡啶羧酸类化合物III先和肼或水合肼反应，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到，其中，X为卤素，R为氢或C1-C6烷基，R1为氢或氨基保护基。具体地，当X为氯、R1为氢时，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，优选地，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’和水合肼在醇类溶剂反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’。醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇和异丙醇的一种。叠氮化合物II’进一步加热得到异氰酸酯化合物V，再在酸作用下水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，优选地，加热温度为加热至40-150℃。水解步骤酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等，水解温度为10-100℃。或者，当X为氯、R1为氨基保护基COOR2时，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，叠氮化合物II’进一步和R2OH反应得到2,6-二氯取代吡啶胺类化合物I’，其中，R为氢或C1-C6烷基，R2为烷基、芳基、三氟甲基。优选地，叠氮化合物II’和R2OH的反应在有机溶剂中70-150℃下进行。有机溶剂选自二氯甲烷、醇类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和乙腈等，优选二氯甲烷、甲苯、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任一种或任意两种混合。进一步，得到的2,6-二氯取代吡啶胺类化合物I’可在酸作用下脱氨基保护基得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，其中，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等。第二方面，本专利技术提供了一种4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，即以2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’为原料，经Curtius重排和脱氨基保护基步骤得到，其中，R为氢或C1-C6烷基，R2为烷基、芳基、三氟甲基。优选地，R为C1-C6烷基，R2为烷基；更优选地，R为氢或甲基，R2为叔丁基。进一步地，4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，经Curtius重排和脱氨基保护基叔丁氧羰基得到，R优选氢或甲基。具体地，2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，进一步和叔丁醇反应得到氨基保护的中间体I’，最后脱保护得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。更具体地，以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，先和肼或水合肼在醇类溶剂中、40-70℃下反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下0-20℃反应得到叠氮化合物II’，进一步和叔丁醇在有机溶剂中反应得到氨基保护的中间体I’，最后在酸作用下脱保护得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。所述醇类溶剂为乙醇、甲醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇等，优选乙醇。所述叠氮化合物II’和叔丁醇反应的温度为70-150℃，优选100-110℃；反应有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，优选二氯甲烷。所述脱保护步骤酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等，优选盐酸；温度优选40-45℃。第三方面，本专利技术提供了4-氨基-2,6-二氯吡啶的另一制备方法，即以2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’为原料，经Curtius重排得到，其中，R为氢或C1-C6烷基。优选地，R氢或甲基。进一步地，4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，经Curtius重排得到，R优选氢或甲基。具体地，2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，进一步加热条件下得到异氰酸酯化合物V，最后经水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。更具体地，以2,6-二氯异烟酸或2,6-二氯吡啶甲酸甲酯为原料，先和肼或水合肼在醇类溶剂中、40-70℃下反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下0-20℃反应得到叠氮化合物II’，进一步加热条件下得到异氰酸酯化合物IV，最后在酸存在下水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶。所述醇类溶剂为乙醇、甲醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇等，优选乙醇。所述加热条件为加热至40-150℃，优选60-70℃。所述水解步骤酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等，优选盐酸；水解温度为10-100℃，优选40-50℃。另外，上述4-氨基-2,6-二氯吡啶制备过程中涉及的Curtius重排反应可在微通道反应器中进行。具体地，微通道反应条件为：物料A：肼化合物IV溶解在二氯甲烷中物料B：亚硝酸钠/水物料C：盐酸物料D：氢氧化钠/水或+叔丁醇碳化硅反应器持液5-200mL平流泵四台本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卤素取代吡啶胺类化合物I的制备方法，其特征在于，由叠氮化合物II制备得到，/n

【技术特征摘要】
1.一种卤素取代吡啶胺类化合物I的制备方法，其特征在于，由叠氮化合物II制备得到，



其中X为卤素，R1为氢或氨基保护基。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化合物II由吡啶羧酸类化合物制备得到，



其中，X为卤素，R为氢或C1-C6烷基。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述X为氯。


4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，



其中，R为氢或C1-C6烷基。


5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，叠氮化合物II’加热得到异氰酸酯化合物V，再在酸作用下水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，





6.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，叠氮化合物II’和R2OH反应得到2,6-二氯取代吡啶胺类化合物I’，



其中，R2为烷基、芳基、三氟甲基。

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冲，何大伟，孙海，章向东，杜小华，
申请(专利权)人：杭州珠联医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33