一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系及其制备方法。该载药体系包括载药分子和将其包裹的两亲聚合物；载药分子由通过二羰基键连接的荧光分子和负载有药物的环糊精组成。本发明专利技术制备得到的载药分子是由具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子通过二羰基键与内腔负载抗炎药物的环糊精连接而成。制备得到的纳米药物具有活性氧响应性，而且二羰基键可敏感性断裂，释放的荧光分子可用于动脉粥样硬化的诊断。此外，游离的环糊精‑抗炎药复合物可在富脂质的环境中发生解离，药物发挥抗炎作用，空载的环糊精可移除病灶部位的脂质，对动脉粥样硬化具有良好的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系及其制备方法
本专利技术属于药物载体
，具体涉及一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系及其制备方法。
技术介绍
动脉粥样硬化主要是由体内高血脂环境以及血管内皮破损所引起，脂质在血管内壁堆积所引发的一种慢性炎症疾病。其本质上与冠心病引起的心绞痛或急性心肌梗死有关，由免疫细胞浸润和脂质沉积的进行性炎症过程引起。一般情况下，糖皮质激素和非甾体类抗炎药可用于动脉粥样硬化的抗炎治疗。然而，这些药物的各种副作用也令人担忧，如骨质疏松、消化道出血和慢性肾脏疾病。为了降低不良反应，提高治疗效果，近年来各种纳米药物载体如聚合物胶束、脂质体等被开发出来用于动脉粥样硬化的抗炎治疗。除此之外，动脉粥样硬化部位常伴有大量的脂质堆积，如何高效地移除堆积的脂质也成为动脉粥样硬化治疗的关键问题。系统构建的纳米载药系统已被证明在动脉粥样硬化组织中有选择性的积累能力，其中破损的血管内皮为纳米颗粒提供了一个外渗途径。然而，富集后的纳米载体还需要进一步实现药物的智能准确释放。在动脉粥样硬化病变中，由于炎性反应可产生高浓度的活性氧，为药物的准确传递提供了靶点。因此，在纳米颗粒中引入一系列活性氧响应结构，以实现炎症治疗药物在动脉粥样硬化部位的准确、高效释放。除此之外，动脉粥样硬化部位堆积的脂质可使环糊精-药物复合物中的疏水性药物释放出来，同时脂质被环糊精负载，从病变部位移除，为动脉粥样硬化的治疗提供了新的释药方式和治疗策略。此外，纳米颗粒在体内的可视性在炎症部位的整个循环、积累和分布过程中也应被准确地监测。近年来，荧光成像已被证明是一种高分辨率观察生物微观结构的有力工具。然而，传统的荧光团存在积累后的聚集猝灭效应、背景荧光干扰等严重缺陷。而一种具有聚集诱导发光效应的荧光团作为一类新型分子，在稀溶液中荧光发射较弱，而在聚集态下表现出强荧光。此外，与传统的单光子荧光成像相比，双光子激发荧光显微镜可以提供更清晰的空间分辨率，同时具有更少的自荧光，更深入的组织穿透。因此，具有双光子激发和聚集诱导发光效应的荧光分子将是解决动脉粥样硬化纳米医学追踪和空间荧光成像的合适策略因此，开发用于动脉粥样硬化的诊疗纳米药物载体有着非常重要的临床意义。
技术实现思路
针对现有技术中的上述不足，本专利技术提供一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系及其制备方法，该药物载体具有对高活性氧、脂质堆积环境的敏感性以及双光子聚集诱导发光的荧光功能，可在动脉粥样硬化斑块部位准确高效给药，同时实现药物在体内及细胞内的精确追踪和定位。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系，包括载药分子和将其包裹的两亲聚合物；载药分子由通过二羰基键连接的荧光分子和负载有药物的环糊精组成，如式I所示；载药分子是由具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子通过二羰基键与内腔负载抗炎药物的环糊精连接而成。制备得到的纳米药物具有活性氧响应性，而且二羰基键可敏感性断裂，释放的荧光分子可用于动脉粥样硬化的诊断。此外，游离的环糊精-抗炎药复合物可在富脂质的环境中发生解离，药物发挥抗炎作用，空载的环糊精可移除病灶部位的脂质，对动脉粥样硬化具有良好的治疗效果。进一步地，荧光分子为具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子，其化学结构如式II所示：其中，R为共轭结构，R’为烷基或芳基，R”为氢、甲基或甲氧基，X为卤素阴离子、双三氟甲磺酰亚胺阴离子、六氟磷酸阴离子、四氟硼酸阴离子或三氟甲磺酸阴离子。进一步地，共轭结构为苯、炔基或噻吩。进一步地，烷基为甲基。进一步地，药物为抗炎药物。进一步地，载药分子的制备方法为：(1)将荧光分子溶解后加入至草酰氯溶液中，室温搅拌10～15h后，减压去除多余的草酰氯和溶剂；然后加入溶解后的羟乙基环糊精和三乙胺，室温反应20～30h后，用色谱纯化，得药物载体；其中，所述羟乙基环糊精、草酰氯、三乙胺和荧光分子的摩尔比为1～10:3～30:3～30:1～10；(2)将步骤(1)所得药物载体溶解于1-5mL二甲基亚砜中并滴加到10-50mL去离子水中，搅拌1～4h后透析20～24h，再于20～30℃搅拌透析液的同时加入抗炎药物，继续搅拌1～5h后透析并冻干得到负载药物的载药分子；其中，药物载体和抗炎药物的摩尔比为1～20:1～10。进一步地，两亲聚合物为由亲水物质和疏水物质聚合而成的双嵌段聚合物，如式III所示；进一步地，亲水物质包括但不限于聚乙二醇、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱。进一步地，疏水物质包括但不限于聚乳酸、聚己内酯、聚谷氨酸苄酯、聚乙醇酸。上述载药体系的制备方法，将两亲聚合物和载药分子溶解于四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶剂中，然后加入混合溶剂2～20倍体积的生理盐水或超纯水，搅拌1～4h后，除去溶剂即可；或将两亲聚合物和载药分子溶解于四氢呋喃中，然后除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，振荡水化即可。进一步地，四氢呋喃和二甲基亚砜的体积比为1～2:1～2，搅拌时间为2h。本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术制备得到的诊载药体系中的二羰基键可在活性氧条件下发生敏感性断裂，释放的荧光分子可用于动脉粥样硬化的诊断。(2)游离的环糊精-抗炎药复合物可在富脂质的环境中发生解离，药物发挥抗炎作用，空载的环糊精可移除病灶部位的脂质，对动脉粥样硬化具有良好的治疗效果(3)本专利技术制备得到的载药胶束在体外细胞水平和体内动物水平上，与自由药物对比，在药效、生物安全性和循环时间均有明显提高，可以实现高效低毒的药物递送。(4)本专利技术提供的载药胶束在用于动脉粥样硬化组织双光子成像效果以及优异的炎症治疗效果。附图说明图1为无药物诊疗复合物的核磁共振氢谱图谱；图2为诊疗胶束的粒径分布图和透射电镜图；图3为不同活性氧条件下胶束的粒径变化结果图；图4为胶束的荧光发射图谱；图5为胶束在不同条件下的体外药物释放结果图；图6为胶束对巨噬细胞的炎症因子抑制结果图；图7为胶束对泡沫细胞形成的抑制结果图；图8为动物试验中胶束对动脉粥样硬化成像及治疗的结果图。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施方式进行描述，以便于本
的技术人员理解本专利技术，但应该清楚，本专利技术不限于具体实施方式的范围，对本
的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本专利技术的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本专利技术构思的专利技术创造均在保护之列。实施例1一种用于动脉粥样硬化的诊疗载药体系，该诊疗纳米药物载体体系通过两亲性聚合物包裹用于进行诊疗的载药复合分子构成。其中，用于诊疗的载药复合分子是由具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子通过二羰基键与内腔负载抗炎药物的环糊精连接而成。上述用于动脉粥样硬化诊疗的载药分子的制备方法如下：(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系，其特征在于，包括载药分子和将其包裹的两亲聚合物；所述载药分子由通过二羰基键连接的荧光分子和负载有药物的环糊精组成。/n

【技术特征摘要】
20200721 CN 20201070280181.一种用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系，其特征在于，包括载药分子和将其包裹的两亲聚合物；所述载药分子由通过二羰基键连接的荧光分子和负载有药物的环糊精组成。


2.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系，其特征在于，所述荧光分子为具有双光子聚集诱导发光效应的荧光分子，其化学结构式为：



其中，R为共轭结构，R’为烷基或芳基，R”为氢、甲基或甲氧基，X为卤素阴离子、双三氟甲磺酰亚胺阴离子、六氟磷酸阴离子、四氟硼酸阴离子或三氟甲磺酸阴离子。


3.根据权利要求2所述的用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系，其特征在于，所述共轭结构为苯、炔基或噻吩。


4.根据权利要求1所述的用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系，其特征在于，所述药物为抗炎药物。


5.根据权利要求1～4任一项所述的用于动脉粥样硬化诊疗的载药体系，其特征在于，所述载药分子的制备方法为：
(1)将荧光分子溶解后加入至草酰氯溶液中，室温搅拌10～15h后，除去草酰氯和溶剂；然后加入溶解后的羟乙基环糊精和三乙胺，室温反应20～30h后，纯化，得药物载体；其中，所述羟乙基环糊精、草酰氯、三乙胺和荧光分子的摩尔比为1～10:3～30:3～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：王云兵，马博轩，李高参，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51