【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物相关申请本申请要求2017年12月13日提交的美国临时申请号62/597,979的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。背景癫痫是最常见的慢性神经病症之一，并影响全世界大约5000万人。癫痫患者具有显著增加的发病率，包括闭合性颅脑损伤、骨折、烧伤、牙齿损伤和软组织损伤。癫痫患者经常出现记忆、认知、抑郁和性功能的下降或恶化和其他生活方式的限制。与一般人群相比，癫痫患者也具有死亡率增加的风险。虽然许多药理学试剂被批准用于治疗癫痫，但是许多患者不能用目前可得的选择进行充分治疗。据估计，近三分之一的癫痫患者具有顽固性或不受控制的发作或显著的不良副作用。依佐加滨(ezogabine)或瑞替加滨，也称为N-[2-氨基-4-[(4-氟苯基)甲基氨基]苯基]氨基甲酸乙酯，是一种用作部分性癫痫治疗的抗惊厥药。依佐加滨主要作为钾通道开放剂，即通过激活脑中的KCNQ2/3电压门控钾通道起作用。依佐加滨已获FDA批准，并以Potiga™和Trobalt™销售。美国专利第5,384,330号和WO01/01970描述了依佐加滨及其用途。依佐加滨最常见的不良事件是中枢神经系统作用，特别是头晕和嗜睡。偶尔的排尿困难情况可能需要监测。最近，依佐加滨已与患者的皮肤变色和眼睛色素沉着变化相关。这些较严重的副作用已导致上市申请推迟以及在2017年其从市场去除。因为使用依佐加滨所见到的有益活性，因此在开发治疗癫痫和由KCNQ2/3钾通道开放而改善的其他病况的新化合物方面存在持续的兴趣。申...
【技术保护点】
1.式A的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 US 62/5979791.式A的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1和X9各自独立地是甲基或乙基；
X4是H、C1-C4烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
X5是苯基-(CX8X8)m，其中所述苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、F、SF5、C1-C4烷基、被一个或多个F取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被一个或多个F取代的C1-C4烷氧基；或
X4和X5与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、F、SF5、C1-C4烷基、被一个或多个F取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被一个或多个F取代的C1-C4烷氧基，或与杂环上的相邻碳原子连接的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氘、F、SF5、C1-C4烷基、被一个或多个F取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被一个或多个F取代的C1-C4烷氧基；
每个X8独立地是H、氘、F、C1-C4烷基或被一个或多个F取代的C1-C4烷基；和
m是1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其具有式Ia：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.权利要求1的化合物，其具有式Ib：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X4是H。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X4是C1-C4烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X5是苯基-(CX8X8)、苯基-(CX8X8)2或苯基-(CX8X8)3，其中所述苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、F、SF5、C1-C4烷基、被一个或多个F取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被一个或多个F取代的C1-C4烷氧基。
7.权利要求6的化合物，其中X5是苯基-(CX8X8)。
8.权利要求6的化合物，其中所述苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F和CF3。
9.权利要求6的化合物，其中所述苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F和OCF3。
10.权利要求6的化合物，其中所述苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：CH3和OCH3。
11.权利要求6的化合物，其中每个X8是H。
12.权利要求6的化合物，其中至少一个X8是氘、F、C1-C4烷基或被一个或多个F取代的C1-C4烷基。
13.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X4和X5与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、F、SF5、C1-C4烷基、被一个或多个F取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被一个或多个F取代的C1-C4烷氧基。
14.权利要求13的化合物，其中所述杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F和CF3。
15.权利要求13的化合物，其中所述杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F和OCF3。
16.权利要求13的化合物，其中所述杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：CH3和OCH3。
17.权利要求13的化合物，其中所述杂环是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二噁烷基、吗啉基、氧杂氮杂环己烷基、硫杂氮杂环己烷基或氧杂硫杂环己烷基。
18.权利要求13的化合物，其中杂环是哌啶基。
19.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X4和X5与它们所连接的氮原子一起形成被两个或更多个取代基取代的5-至7-元杂环，其中与杂环上的相邻碳原子连接的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氘、F、SF5、C1-C4烷基、被一个或多个F取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被一个或多个F取代的C1-C4烷氧基。
20.权利要求19的化合物，其中所述苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F和CF3。
21.权利要求19的化合物，其中所述苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取...
【专利技术属性】
技术研发人员：古谷建，B·C·阿斯库，D·S·爱德华兹，
申请(专利权)人：赛弗卢尔生命科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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