一种芳香胺类靶向AR和BET的蛋白降解嵌合体化合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一种芳香胺类靶向AR和BET的蛋白降解嵌合体化合物及用途，具体提供了式Ⅰ所示化合物。实验结果表明，该化合物能够同时靶向降解AR和BRD4，下调AR和BRD4蛋白表达；该化合物能够抑制多种前列腺癌细胞的增殖，其不仅能够抑制雄激素受体AR多表达的前列腺癌细胞系LNCaP/AR的增殖，而且对上市的前列腺癌药物(恩杂鲁胺)耐药的前列腺癌细胞系22RV1也显示了良好的抑制作用；该化合物还显示了良好的代谢稳定性，在制备雄激素受体和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体、以及治疗受雄激素受体和BET调控的相关疾病的药物中具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种芳香胺类靶向AR和BET的蛋白降解嵌合体化合物及用途
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种芳香胺类靶向AR和BET的蛋白降解嵌合体化合物及用途。
技术介绍
在全球人口不断增长和老龄化的情况下，前列腺癌发病率持续地增长，目前其主要的治疗手段为雄激素剥夺治疗。雄激素受体(androgenreceptor,AR)属于核受体家族，是一类配体依赖的转录因子。AR信号通路的异常调节对前列腺癌的发生、发展有重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,CRPC)仍然依赖AR的作用。雄激素受体包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是DNA结合域(DNAbindingdomain,DBD)、配体结合域(ligandbindingdomain,LBD)和氮端结合域(N-terminaldomain,NTD),DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。目前，在AR中已确定了两个转录激活功能区，即NTD结构域中的激活功能区1(activationfunction1,AF1)和LBD结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(AF2)。在2010年以前，以多西紫杉醇为基础的化疗是唯一能延长转移性CRPC患者生存期的治疗方法。从2011年起，FDA陆续批准了三个AR信号通路的抑制剂，分别是于2011和2012批准的用于转移性去势抵抗型前列腺癌治疗的醋酸阿比特龙(AbirateroneAcetate)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)，以及2018年刚刚批准用于非转移性CRPC的阿帕鲁胺(Apalutamide)。尽管第二代AR信号通路的抑制剂阿比特龙和恩杂鲁胺在临床治疗中取得了一些成功，但是临床上已经出现了耐药性。而配体结合区F876L突变就是对恩杂鲁胺产生耐药，使其从拮抗剂转变为激动剂的一种错义突变。此外，AR剪接突变体，尤其是缺少配体结合区的AR-v7突变是介导第二代耐药性产生的重要原因。因此，目前临床上迫切需要新型AR信号通路的抑制剂来治疗CRPC。BET(bromodomainandextra-terminaldomain，溴结构域和额外末端结构域蛋白)是一类表观遗传调节因子，通过BD1和BD2结构域识别DNA上乙酰化的组蛋白来调控基因的表达。BET蛋白家族由BRD2,BRD3,BRD4和BRDT组成，其中除了BRDT只存在于睾丸中，其他三种蛋白亚型在各种组织细胞中广泛表达。研究表明BRD2\3\4直接与AR结合可调控其下游基因的表达，而AR和BD1的这种相互作用能被BET抑制剂所阻断，从而阻断AR介导的基因转录并抑制CRPC肿瘤的生长；研究还发现，这种相互作用对AR-v7阳性且雄激素非依赖的22Rv1肿瘤模型仍有很好的抑制作用。近年来多个BRD蛋白的抑制剂已进入临床研究用于CRPC的治疗，这些抑制剂包括OTX-105,ZEN003694和GS-5829等，其中GS-5829还可以用于淋巴瘤。研究还发现，在晚期前列腺癌中，AR的上调增强了溴结构域介导的染色质开放，而且AR过表达的细胞对BET抑制剂更加敏感。此外，有研究表明对恩杂鲁胺耐药的CRPC细胞依然对BET抑制剂(如JQ1)敏感。所以，与单独使用抗雄激素类药物相比，抗AR和BET抑制剂联用能够更好的抑制前列腺癌肿瘤生长。传统的小分子抑制剂是通过与靶蛋白结合来抑制靶蛋白的功能，但小分子药物的长期使用不可避免的会产生耐药性，而且为了达到所需的效果，小分子化合物需要在细胞内保持一定的浓度，而较高浓度的小分子会因为脱靶而产生不良反应，因此，寻找能够克服这些缺陷的小分子化合物在新药研发中有重要意义。近年来，蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)作为能够诱导靶蛋白降解的小分子而受到广泛关注。PROTACs作为双功能分子，包括一个能够与靶蛋白(proteinofinterest，POI)结合的小分子化合物、在其合适位置上引入的连接基团、以及一个能够与E3泛素化酶结合的小分子化合物。PROTACs作为小分子探针可以同时与靶蛋白和E3泛素化酶结合，从而促使靶蛋白泛素化，并被蛋白酶体识别并降解。在过去10年间，许多与肿瘤相关的目标蛋白(包括AR，ER，BRD4，ERRa，RIPK2等)已经证实能够基于PROTACs得到调控和降解。并且最新的研究证实了PROTACs的催化性质，表明嵌合体分子浓度低于单一抑制剂所需的浓度即可达到同等的治疗效果。因此，利用PROTACs诱导蛋白降解的新型肿瘤治疗策略能够通过细胞内泛素-蛋白酶体降解系统来调控靶蛋白水平，从而克服传统小分子抑制剂的缺陷。所以，制备出同时对AR和BET具有降解作用的化合物，在制备双重靶向降解AR和BET的PROTACs、以及治疗恶性肿瘤(特别是前列腺癌)的药物中具有重大的意义。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种能够靶向降解AR和/或BET的蛋白降解靶向嵌合体。本专利技术提供了式I所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式：其中，TB为雄激素受体和/或BET靶点识别/结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别/结合部分，这三个部分通过化学键相连接；上述TB的结构如式I-A所示：其中，环A、B、C各自独立地选自无、取代或未取代的不饱和杂环、取代或未取代的不饱和碳环、取代或未取代的稠环；环A、B、C不同时为无；环A、B、C各自独立地优选为无、取代或未取代的单环芳环、取代或未取代的单环杂芳环、取代或未取代的稠环；更优选为无、取代或未取代的3～8元单环芳环、取代或未取代的3～8元单环杂芳环、取代或未取代的杂芳环并杂芳环、取代或未取代的苯并芳环、取代或未取代的苯并杂芳环、取代或未取代的苯并饱和碳环、取代或未取代的苯并饱和杂环；上述环A、B、C上的取代基各自独立地选自氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、-Q0-OH、-Q3-C(O)R7、-Q4-CO(O)R8、-Q5-(O)COR9、-Q6-NHC(O)R10、-Q7-C(O)NHR11、-Q8-CN、被一个或多个R12取代的烯基、被一个或多个R13取代的炔基、被一个或多个R1取代的烷基、被一个或多个R2取代的烷氧基、被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基、被一个或多个R5取代的环烷基、被一个或多个R6取代的杂环基，所述RX、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、烷基或其氘代或卤代物、-Q0-OH，其中Q0、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8各自独立地选自无、C1-C8烷基、C3-C6环烷基；R4选自无，氢、氘、卤素、-CN本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式：/n

【技术特征摘要】
20190517 CN 20191041506021.式I所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式：



其中，TB为雄激素受体和/或BET靶点识别/结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别/结合部分，这三个部分通过化学键相连接；
上述TB的结构如式I-A所示：



其中，环A、B、C各自独立地选自无、取代或未取代的不饱和杂环、取代或未取代的不饱和碳环、取代或未取代的稠环，环A、B、C不同时为无；环A、B、C各自独立地优选为无、取代或未取代的单环芳环、取代或未取代的单环杂芳环、取代或未取代的稠环；更优选为无、取代或未取代的3～8元单环芳环、取代或未取代的3～8元单环杂芳环、取代或未取代的杂芳环并杂芳环、取代或未取代的苯并芳环、取代或未取代的苯并杂芳环、取代或未取代的苯并饱和碳环、取代或未取代的苯并饱和杂环；
上述环A、B、C上的取代基各自独立地选自氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、-Q0-OH、-Q3-C(O)R7、-Q4-CO(O)R8、-Q5-(O)COR9、-Q6-NHC(O)R10、-Q7-C(O)NHR11、-Q8-CN、被一个或多个R12取代的烯基、被一个或多个R13取代的炔基、被一个或多个R1取代的烷基、被一个或多个R2取代的烷氧基、被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基、被一个或多个R5取代的环烷基、被一个或多个R6取代的杂环基，所述RX、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、烷基或其氘代或卤代物、-Q0-OH，其中Q0、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8各自独立地选自无、C1-C8烷基、C3-C6环烷基；
R4选自无，氢、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、-Q0-OH、-Q3-C(O)R7、-Q4-CO(O)R8、-Q5-(O)COR9、-Q6-NHC(O)R10、-Q7-C(O)NHR11、被一个或多个R12取代的烯基、被一个或多个R13取代的炔基、被一个或多个R1取代的烷基、被一个或多个R2取代的烷氧基、被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基、被一个或多个R5取代的环烷基、被一个或多个R6取代的杂环基，所述RX、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立地选自H、氘、卤素、-CN、羟基、硝基、氨基、烷基或其氘代或卤代物、-Q0-OH，其Q0、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7各自独立地选自0-8个亚甲基；
或，上述环A、B、C上的取代基、R4中的任意两个基团与其连接的被取代原子一起连接成环；

表示式I-A是分子去掉任意一个氢原子后剩余的基团。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述TB的结构如式III所示：



B1选自CRb1或N；B2选自CRb2或N；B3选自CRb3或N；B4选自CRb4或N；B5选自CRb5或N；B6为C；A1选自CRa1或N；A2选自CRa2或N；A3选自CRa3或N；A4选自CRa4或N；A5为C；A6选自CRa6或N；Rb1，Rb2，Rb3，Rb4，Rb5，Ra1，Ra2，Ra3，Ra4，Ra6各自独立地选自H、氘、-CN、氨基、硝基、卤素、-Q0-OH、-C(O)NHR11、C1～C5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C1～C5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的4～6元不饱和杂环基、取代或未取代的5～6元杂芳环基，或，环上相邻的两个取代基与其连接的被取代原子一起形成取代或未取代的3～6元杂环；其中，所述3～6元环烷基、4～6元不饱和杂环基，5～6元杂芳环基上的取代基各自独立地选自-CN、氨基、硝基、卤素、C1～C3烷基或其氘代或卤代物、-Q1-OH，所述Q0、Q1各自独立地选自0-5个亚甲基，所述Rx、R11各自独立地选自H、氘、C1～C3烷基；
环C、R4如权利要求1所述；
所述同位素替代形式为氘代化合物。


3.根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述TB的结构如式VI-A所示：



其中，Ra4、Ra6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN，C1～C5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C1～C5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物，氨基，酰胺基，取代和未取代的3-6元饱和环烷基，取代或未取代的4-6元不饱和杂环基；其中所述饱和环烷基，不饱和杂环基上的取代基各自独立地选自卤素，CN，氘代或未氘代的C1～C2烷基、-Q1-OH，Q1选自0-2个亚甲基；
R4选自无，氢、氘代或未氘代的C1～C2烷基；
B1选自CRb1、N，Rb1选自氢，氘，卤素；优选地，B1选自CH；
Rb3选自氢，氘，卤素；
Rb2选自氘代或未氘代的甲基，乙基；
环C如权利要求2所述。


4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：
环C选自被0～4个取代基取代的5元单环杂芳环，所述5元单环杂芳环上的杂原子选自O、S、N中的一个或多个，所述取代基各自独立地选自氘，卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。


5.根据权利要求4所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：环C选自以下结构中的一种：





6.根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：环C为无，所述TB的结构如式VI-B所示：



其中，Ra4、Ra6各自独立地选自氢、氘、卤素、CN，C1～C5烷基或其氘代或卤代物或氰基取代物、C1～C5烷氧基或其氘代或卤代物或氰基取代物，氨基，酰胺基，取代和未取代的3-6元饱和环烷基，取代或未取代的4-6元不饱和杂环基；其中所述饱和环烷基，不饱和杂环基上的取代基各自独立地选自卤素，CN，氘代或未氘代的C1～C2烷基、-Q1-OH，Q1选自0-2个亚甲基；
R4选自无，氢、氘代或未氘代的C1～C2烷基；
B1选自CRb1、N，Rb1选自氢，氘，卤素；优选地，B1选自CH；
Rb2选自氘代或未氘代的甲基，乙基；
Rb3、Rb6、与其连接的被取代原子一起形成取代或未取代的五元不饱和杂环；其中，所述五元不饱和杂环上的取代基各自独立地选自-CN、氨基、硝基、卤素、C1～C2烷基或其氘代或卤代物、-Q1-OH，Q1选自0-2个亚甲基。


7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述TB的结构选自以下结构中的一种：














8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：
所述U的结构如式II-A所示：



其中：T，Y分别独立地选自无，O，S，NRT1，CRT2RT3；
V，J分别独立地选自无，C＝O，-SO-,-SO2-，CRs1Rs2；
Rs1，Rs2，RT1，RT2，RT3分别独立地选自H，氘，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基，或者RT2与RT3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
Rv选自H，氘，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-3个杂原子的环烷基或其卤代物；
g,h分别独立地选自0-3的整数，且g和h不同时为0；
Z选自H，氘，羟基，氨基，C1-6烷基，C3-6环烷基，卤素取代的C1-6烷基，-ORZ1,-NRZ1RZ2，-CORZ3，-CO2RZ3，-OCORZ3，-NHCORZ3，-CONHRZ3，-SO2RZ3；RZ1，RZ2分别独立地选自H，氘，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基；RZ3选自取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C3-6环烷基，取代或未取代的C3-6杂环基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；所述RZ3上的取代基选自卤素、C1-3烷基；
Rx，Ry分别独立地选自H，氘，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜武，吕海斌，李海波，秦德锟，艾朝武，李宇，段京义，涂志林，张承智，陈元伟，李兴海，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51