苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯联四氮唑类衍生物，具有通式I或通式I’所示的结构，其中，R

【技术实现步骤摘要】
苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物领域，具体涉及苯联四氮唑类衍生物、制备方法、含其的药物组合物及其在制备预防和对抗心脑血管性疾病、改善心脑血管循环障碍或抗血栓的药物中的应用。
技术介绍
脑卒中(cerebralstroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)。是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。急性缺血性卒中(cerebralischemicstroke，CIS)的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60％～70％，也是脑卒中死亡的第一位原因。临床上主流的治疗策略是进行溶栓治疗，在患者发病的黄金三个小时内，对患者进行静脉r-tPA溶栓治疗效果最佳，也可采取动脉溶栓。其他常见的临床方法还有给予抗凝治疗，防止血栓的生成；采用神经细胞保护剂，减轻脑细胞缺血后的损伤；采用抗血小板药物治疗，防止血栓的生成，能够降低脑卒中复发的风险。神经保护剂药物包括抗氧化剂，钙通道拮抗剂和神经兴奋剂，其中已上市药物有石药公司的恩必普(丁苯酞)，其是我国在脑血管领域自主研发的新型药物，对急性期脑梗死有一定的治疗效果，但是其治疗效果仍有改善空间，并且丁苯酞为油状化合物，理化性质差，制备工艺难，给药途径局限。此外尚无针对急性缺血性脑卒中的神经保护剂预防用药，因此需要具有新的结构特征和新的作用机制的新型化合物，该领域具有着广阔的市场以及临床需求。药物研发中，生物电子等排体策略是一种常用的对化合物结构进行优化的策略，非经典的生物电子等排体，即近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。其包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类电子等排体涉及的范围相当广泛。羧基的一大类生物电子等排体为四氮唑环，它们具有相似的生理作用，在抗高血压，消炎，抗菌，血小板凝集抑制剂和哮喘的治疗等方面有着广泛的应用，如降压类药物-第一个有口服活性的强效非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(DuPont公司参考EXP7711在AT1受体拮抗上的功效，对其结构进行修改(羧基替换为四氮唑基)，于1994年成功上市了第一个可口服的AT1受体拮抗剂-氯沙坦(Losartan))，血小板凝集抑制剂类药物西洛他唑均引入了四氮唑类结构并取得了非常好的药理效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种苯联四氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术还提供了一种制备上述苯联四氮唑类衍生物的方法。本专利技术同时提供了一种含有上述苯联四氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。本专利技术还提供了一种利用上述苯联四氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物制备预防和对抗脑卒中的药物中的应用。本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术提供了一种苯联四氮唑类衍生物，具有通式(I)或(I’)所示的结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：R1为C3-C5的烷基链或卤代烷基链；R2为H，一个或多个Cl，一个或多个F，一个或多个Br，或由一个或多个Cl、一个或多个F、一个或多个Br中至少两种形成的组合；R3为H、F或CH3；R4为C1-C2的烷基链。进一步地，作为优选，本专利技术苯联四氮唑类衍生物具有通式II-1、通式II-2所示的结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，R2、R3、R4定义同上。作为进一步优选，R2为H、Cl、F或Br。进一步地，作为优选，所述的苯联四氮唑类衍生物具有通式III-1、通式III-2结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，R2、R4定义同上。作为优选，R1为丙基、丁基、戊基；R2为H、Cl、F或Br；R3为H、F或CH3；R4为甲基、乙基。进一步地，作为优选，所述的其药学上可接受的盐优选为与氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，三乙胺，叔丁胺中一种或多种构成的盐；更进一步优选为氢氧化钠，氢氧化钾的通式Ⅳa、Ⅳb结构：或其光学异构体，其中，R2定义同上。作为优选，所述的苯联四氮唑类衍生物包括如下化合物中的一种或多种：1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，具有通式(I)或(I’)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，具有通式(I)或(I’)所示的结构：



或其光学异构体；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
R1为C3-C5的烷基链或卤代烷基链；
R2为H，一个或多个Cl，一个或多个F，一个或多个Br，或由一个或多个Cl、一个或多个F、一个或多个Br中至少两种形成的组合；
R3为H、F或CH3；
R4为C1-C2的烷基链。


2.根据权利要求1所述的苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，R1为丁基、戊基；
R2为H、Cl、F或Br；
R3为H、F或CH3；
R4为甲基、乙基。


3.根据权利要求1所述的苯联四氮唑类衍生物，其特征在于，所述的苯联四氮唑类衍生物包括如下化合物中的一种或多种：
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)丁-1-醇；
1-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-1-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)己-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)戊-2-醇；
2-(4-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基)庚-2-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟戊烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟己烷-1-醇；
1-(4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-氟丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄宇昕，金一真，董晓武，陈斌辉，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33