一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体2‑氯‑3‑氨基吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1、烟酰胺制备；S2、3‑氨基吡啶制备；S3、2‑氯‑3‑氨基吡啶粗品制备；S4、精制。本发明专利技术采用的原料易得、价格低廉，反应条件温和，产品分离容易且纯度高、收率高，三废少，污染小，适合大规模生产；本发明专利技术中避免了使用氯气、锌粉等危险且价格昂贵的原材料，具有工业应用前景；本发明专利技术中有机溶剂采用乙酸乙酯、甲苯及二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯及二氯甲烷均可循环使用。

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法。
技术介绍
2-氯-3-氨基吡啶是一种重要的医药和农药中间体,可以作为粘度调节剂，可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、二氮杂卓类抗艾滋病药、白细胞三烯生物合成抑制剂，并可用作杀虫剂的药物中间体。2-氯-3-氨基吡啶及其衍生物也可用作食品添加剂、超高效酰化催化剂等物质的原料，还可直接用作药物及分析检测试剂。因此，对2-氯-3-氨基吡啶合成的研究具有重要意义，前景十分广阔。现有技术中，2-氯-3-氨基吡啶的制备主要有如下3种：(1)以2-氯-3-硝基吡啶为原料，通过氯化亚锡还原来制备2-氯-3-氨基吡啶；(2)以2-氯烟酰胺为原料，通过霍夫曼降解反应而制备2-氯-3-氨基吡啶；(3)以2-氯-3-硝基吡啶为原料，以Pd-Fe/TiO2为催化剂进行催化氢化而制备2-氯-3-氨基吡啶。其中，方法(1)中所使用的化学还原法对设备的腐蚀和环境的污染都十分严重，目前已限制开发；方法(2)中，原料2-氯烟酰胺来源有限，价格昂贵，且操作较为麻烦；方法(4)中，需要使用贵金属催化剂，增加了制备成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述不足，提供了一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法，采用的原料易得、价格低廉，反应条件温和，产品分离容易且纯度高、收率高，三废少，污染小，避免了使用氯气、锌粉等危险且价格昂贵的原材料，具有工业应用前景。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案，一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1、将3-氰基吡啶溶于乙醇中，加入水和催化剂，水浴加热至85～90℃，搅拌反应2.5～6h，过滤，减压浓缩，干燥，即得烟酰胺；其中，所述3-氰基吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.4～0.8，所述3-氰基吡啶与水的摩尔比为1：1～1.1，所述3-氰基吡啶与乙醇的质量比为1：2～5；S2、向反应器I内依次加入氢氧化钠溶液、步骤S1所得烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后缓慢滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液滴加完毕后，缓慢升温度至80～95℃，保温搅拌反应，HPLC跟踪反应完成后,降温至10℃以下，向反应器I内加入氢氧化钠直至混合溶液出现白色浑浊，萃取剂萃取，有机相浓缩，即得3-氨基吡啶；S3、向反应器II内依次加入双氧水、步骤S2所得3-氨基吡啶，25～35℃下搅拌反应至得到黄色透明溶液，降温至10℃以下，缓慢滴加浓盐酸，在5～10℃以下保温反应1～3h，缓慢升温至20～30℃，保温反应3～5h，得到粗品；其中，所述3-氨基吡啶与所述双氧水的质量比为1：1～1.1；S4、向步骤S3所得粗品中加入亚硫酸钠去除未反应的双氧水后，氢氧化钠调节pH至中性，甲苯萃取3次，调节水相pH至11～12，析出浅红色沉淀，过滤，烘干浅红色沉淀，甲苯重结晶2次，即得2-氯-3-氨基吡啶。进一步的，所述步骤S1中催化剂为二氧化锰。进一步的，所述步骤S2中萃取剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的任一种。进一步的，所述步骤S2中萃取剂与反应液的体积比为1：1～2。进一步的，所述步骤S2中烟酰胺、次氯酸钠、氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.3：2.3～2.5。进一步的，所述步骤S3中浓盐酸质量分数为36％。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术采用的原料易得、价格低廉，反应条件温和，产品分离容易且纯度高、收率高，三废少，污染小，适合大规模生产；本专利技术中避免了使用氯气、锌粉等危险且价格昂贵的原材料，具有工业应用前景；本专利技术中有机溶剂采用乙酸乙酯、甲苯及二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯及二氯甲烷均可循环使用。2、本专利技术中步骤S1采用中3-氰基吡啶制备烟酰胺，原料和溶剂成本低廉，反应条件吻合，3-氰基吡啶转化率为100％，得到的烟酰胺纯度高、收率高。3、本专利技术中步骤S3中所得粗品中主产物2-氯-3-氨基吡啶、副产物2，6-二氯-3-氨基吡啶及反应液中过量的过氧化氢，步骤S3中通过3-氨基吡啶与所述双氧水的质量比为1：1～1.1及反应温度的控制，使副产物2，6-二氯-3-氨基吡啶含量下降至8％以下；步骤S4中通过亚硫酸钠去除未反应的双氧水，然后再通过甲苯萃取3次，调节水相pH至11～12，析出浅红色沉淀，过滤，烘干浅红色沉淀，甲苯重结晶2次，得到含量大于99％的2-氯-3-氨基吡啶。附图说明图1为本专利技术一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法的流程图。具体实施方式为了使专利技术实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本专利技术。实施例1参照图1所示，一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1、烟酰胺制备：将3-氰基吡啶溶于乙醇中，加入水和二氧化锰，水浴加热至85℃，搅拌反应6h，过滤，减压浓缩，干燥，即得烟酰胺；其中，3-氰基吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.4，3-氰基吡啶与水的摩尔比为1：1，3-氰基吡啶与乙醇的质量比为1：2.5；S2、3-氨基吡啶制备：向反应器I内依次加入氢氧化钠溶液、步骤S1所得烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后缓慢滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液滴加完毕后，缓慢升温度至90℃，保温搅拌反应，HPLC跟踪反应完成后,降温至10℃以下，向反应器I内加入氢氧化钠直至混合溶液出现白色浑浊，萃取剂萃取，有机相浓缩，即得3-氨基吡啶；其中，萃取剂为乙酸乙酯；其中，烟酰胺、次氯酸钠、氢氧化钠的摩尔比为1：1.3：2.3其中，萃取剂与反应液的体积比为1：2；S3、2-氯-3-氨基吡啶粗品制备：向反应器II内依次加入双氧水、步骤S2所得3-氨基吡啶，25～35℃下搅拌反应至得到黄色透明溶液，降温至10℃以下，缓慢滴加质量分数为36％的浓盐酸，在10℃以下保温反应3h，缓慢升温至25℃，保温反应4h，得到2-氯-3-氨基吡啶粗品；其中，3-氨基吡啶与双氧水的质量比为1：1；S4、精制：向步骤S3所得2-氯-3-氨基吡啶粗品中加入亚硫酸钠去除未反应的双氧水后，氢氧化钠调节pH至中性，甲苯萃取3次，调节水相pH至11，析出浅红色沉淀，过滤，烘干浅红色沉淀，甲苯重结晶2次，即得2-氯-3-氨基吡啶。实施例2参照图1所示，一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1、烟酰胺制备：将3-氰基吡啶溶于乙醇中，加入水和二氧化锰，水浴加热至85℃，搅拌反应5h，过滤，减压浓缩，干燥，即得烟酰胺；其中，3-氰基吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.8，3-氰基吡啶与水的摩尔比为1：1～1.1，3-氰基吡啶与乙醇的质量比为1：5；S2、3-氨基吡啶制备：向反应器I内依次加入氢氧化钠溶液、步骤S1所得烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后缓慢滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、烟酰胺制备：将3-氰基吡啶溶于乙醇中，加入水和催化剂，水浴加热至85～90℃，搅拌反应2.5～6h，过滤，减压浓缩，干燥，即得烟酰胺；其中，所述3-氰基吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.4～0.8，所述3-氰基吡啶与水的摩尔比为1：1～1.1，所述3-氰基吡啶与乙醇的质量比为1：2～5；/nS2、3-氨基吡啶制备：向反应器I内依次加入氢氧化钠溶液、步骤S1所得烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后缓慢滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液滴加完毕后，缓慢升温度至80～95℃，保温搅拌反应，HPLC跟踪反应完成后,降温至10℃以下，向反应器I内加入氢氧化钠直至混合溶液出现白色浑浊，萃取剂萃取，有机相浓缩，即得3-氨基吡啶；/nS3、2-氯-3-氨基吡啶粗品制备：向反应器II内依次加入双氧水、步骤S2所得3-氨基吡啶，25～35℃下搅拌反应至得到黄色透明溶液，降温至10℃以下，缓慢滴加浓盐酸，在5～10℃以下保温反应1～3h，缓慢升温至20～30℃，保温反应3～5h，得到2-氯-3-氨基吡啶粗品；其中，所述3-氨基吡啶与所述双氧水的质量比为1：1～1.1；/nS4、精制：向步骤S3所得2-氯-3-氨基吡啶粗品中加入亚硫酸钠去除未反应的双氧水后，氢氧化钠调节pH至中性，甲苯萃取3次，调节水相pH至11～12，析出浅红色沉淀，过滤，烘干浅红色沉淀，甲苯重结晶2次，即得2-氯-3-氨基吡啶。/n...

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体2-氯-3-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、烟酰胺制备：将3-氰基吡啶溶于乙醇中，加入水和催化剂，水浴加热至85～90℃，搅拌反应2.5～6h，过滤，减压浓缩，干燥，即得烟酰胺；其中，所述3-氰基吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.4～0.8，所述3-氰基吡啶与水的摩尔比为1：1～1.1，所述3-氰基吡啶与乙醇的质量比为1：2～5；
S2、3-氨基吡啶制备：向反应器I内依次加入氢氧化钠溶液、步骤S1所得烟酰胺，搅拌至溶液成白色浑浊液，然后缓慢滴加次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液滴加完毕后，缓慢升温度至80～95℃，保温搅拌反应，HPLC跟踪反应完成后,降温至10℃以下，向反应器I内加入氢氧化钠直至混合溶液出现白色浑浊，萃取剂萃取，有机相浓缩，即得3-氨基吡啶；
S3、2-氯-3-氨基吡啶粗品制备：向反应器II内依次加入双氧水、步骤S2所得3-氨基吡啶，25～35℃下搅拌反应至得到黄色透明溶液，降温至10℃以下，缓慢滴加浓盐酸，在5～10℃以下保温反应1～3h，缓慢升温至20～30℃，保温反应3～5h，得到2-氯-3-氨基吡啶粗品；其中，所述3-氨基吡啶与所述双氧水的质量比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯俊杰，
申请(专利权)人：上海玲骰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31