一种金属聚合物、金属聚合物纳米胶束及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种金属聚合物、金属聚合物纳米胶束及其制备方法和应用；该金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物如式I或者式II所示，本发明专利技术将炔基引入金属铱和钌类配合物中，并通过点击反应与水溶性的单叠氮聚乙二醇反应，合成得到金属聚合物，并可以在水溶液中自组装成具有核壳结构的纳米胶束，其制备方法简单便捷，重现性好且质量可控，另外纳米胶束可以大大提高金属药物的生物相容性，可以应用在光学治疗中，具有潜在的抗肿瘤应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种金属聚合物、金属聚合物纳米胶束及其制备方法和应用
本专利技术属于抗肿瘤聚合物领域，具体涉及一种金属聚合物、金属聚合物纳米胶束及其制备方法，以及其在治疗肿瘤方面疾病的应用。
技术介绍
随着铂类抗肿瘤药物成功在全球范围内上市，金属药物在肿瘤的治疗领域越来越引起研究人员的兴趣，目前已有十余种抗肿瘤金属药物进入临床研究。但金属药物存在水溶性低、生物相容性差、肿瘤组织富集能力有限等问题。另外，金属配合物在体内循环时间短，容易被清除出体内。聚合物纳米胶束是一种具有临床应用前景的新型载药系统。近年来纳米胶束在抗肿瘤研究中取得了飞速的发展，目前已有多个纳米胶束抗肿瘤药物处于临床研究阶段，如紫杉醇聚合物纳米胶束(NK105)、顺铂纳米胶束(NC-6004)等，展现了良好的开发应用前景。理想的聚合物纳米胶束载药系统需满足以下的要求：①具有较高的载药量及包封率；②具有较长的体内循环时间及适宜的稳定性；③具有肿瘤组织靶向及高效的药物释放能力；④具有较高的安全性且质量可控。目前常用的药物载入方式主要有物理法和化学结合法两种。物理法主要是通过物理包裹直接将药物包埋于纳米胶束中，其制备过程较为简单，但存在着稳定性不足，质量控制难等问题；而化学结合法主要是通过共价键将药物结合到聚合物上，形成聚合物纳米胶束，它可以克服物理法的一些不足，但也存在着药物释放缓慢，制备难等问题。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有的技术存在的问题，本专利技术提供了一类全新的金属聚合物以及金属聚合物纳米胶束，本专利技术的金属聚合物具有两亲性，可以在水溶液中自组装成纳米胶束。同时提供的纳米胶束是一种生物相容性高、合成操作简便、重现性好且质量可控的金属聚合物纳米胶束，旨在解决现有金属类药物，水溶性低、生物相容性差、肿瘤组织富集能力有限等问题。本专利技术还提供一种金属聚合物纳米胶束的其制备方法和应用。技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述一种如式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述式I或者式II所示其结构分别为：其中结构式选自如下任意一种：所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6-。作为优先，式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述金属聚合物以聚乙二醇作为亲水片段A，以金属光敏剂作为疏水片段B，通过点击反应或桥连的方式合成主链含有金属光敏剂的ABA三嵌段的金属聚合物。进一步地，所述的式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述亲水链为分子量1000-6000的单叠氮聚乙二醇，疏水链为分子量为300-2000的炔基取代的铱或钌类配合物。本专利技术所述的式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物形成的金属聚合物纳米胶束。其中，所述金属聚合物纳米胶束的平均粒径为20nm至200nm。本专利技术所述金属聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：通过化学方法在铱和钌配合物中引入炔基，然后在铜类催化剂的作用下，炔基与含有叠氮基团的聚乙二醇反应生成两亲性的三嵌段金属聚合物，反应结束后，将金属聚合物加入水中超声后，将溶液进行透析处理，冷冻干燥，得到所述聚合物纳米胶束。本专利技术所述的式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备光学治疗药物中的应用。本专利技术所述的金属聚合物纳米胶束在制备光学治疗药物中的应用。其中，所述作为光敏剂药物金属聚合物纳米胶束在制备光学治疗药物中的应用，其作为光敏剂药物，在波长大于400nm的光照下金属聚合物纳米胶束可以产生活性氧簇(ROS)及光热效果。本专利技术所述的式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者所述的金属聚合物纳米胶束在制备在肿瘤治疗药物中的应用。本专利技术以生物相容性高的聚乙二醇作为亲水片段(A)，以金属光敏剂作为疏水片段(B)，通过点击反应或桥连的方式合成主链含有金属光敏剂的ABA三嵌段聚合物，并通过自组装形成纳米胶束，以克服目前临床使用光敏剂存在的水溶性低、生物相容性差、肿瘤组织富集能力有限等缺陷，提高其生物相容性。本专利技术的胶束包括金属配合物和聚乙二醇通过点击反应形成两亲性三嵌段聚合物，该聚合物可以自组装形成具有“核-壳”结构的纳米粒子，其内部为疏水性的铱或钌配合物内核，外部为亲水性的聚乙二醇片段，该聚合物纳米胶束制备方便，质量可控，适合工业化大规模制备。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术将炔基引入金属铱和钌类配合物中，并通过点击反应与水溶性的单叠氮聚乙二醇反应，合成得到金属聚合物，并可以在水溶液中自组装成具有核壳结构的纳米胶束，其制备方法简单便捷，重现性好且质量可控，可以解决现有金属配合物普遍存在水溶性差，生物利用度低，缺乏肿瘤靶向性等问题。另外，纳米胶束可以大大提高金属药物的生物相容性，并且其可以通过增强渗透与保持(EPR)效应聚集在肿瘤组织部位，从而实现被动靶向，具有潜在的抗肿瘤应用前景。同时，金属光敏剂可以作为疏水片段，进行自组装，实现光敏剂的靶向运输，自组装的金属聚合物纳米胶束可以应用在制备光学治疗药物中，尤其是肿瘤光治疗药物。附图说明图1为配合物2的核磁氢谱图；图2为配合物3的核磁氢谱图；图3为聚合物I-1的核磁氢谱图；图4为聚合物I-1纳米胶束的透射电镜图；图5为聚合物I-1纳米胶束在808nm激光辐射下ABDA荧光变化图；图6为聚合物I-1纳米胶束在808nm激光辐射下温度变化图；图7为纳米胶束I-1在光照下CalceinAM/PI活死细胞双染图。具体实施方式下面结合具体实施例和附图对本专利技术进一步进行说明。实施例1聚合物I-1的合成：合成路线如下所示：具体过程为：(1)化合物1的合成称取2-溴吡啶-5-醇(10.0g，57.4mmol)，对甲基苯磺酰氯(16.0g，86.1mmol)，Et3N(8mL)溶于DCM(200mL)中，室温搅拌2h。反应结束，除去溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得白色固体粉末(13.0g，77.0％)，即为化合物1。(2)化合物2的合成称取化合物1(327.0mg，1.0mmol)，苯硼酸(183.0mg，1.5mmol)，Pd(PPh3)4(34.6mg，30.0μmol)溶于装有THF(10mL)的三口瓶中，N2保护，用注射器注入Na2CO3水溶液(2.0M，1.5mL)，66℃加热回流12h。反应结束，除去溶剂，用DCM和水萃取，水相和有机相各萃取三次，合并有机相，除去溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得白色固体粉末(227.0mg，70.0％)，即为化合物2。(3)化合物3的合成称取化合物2(650.0mg，2.0mmol)，IrCl3·3H2O(353.0mg，1.0mmol)置于乙二醇乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述式I或者式II所示其结构分别为：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述式I或者式II所示其结构分别为：



其中结构式选自如下任意一种：



所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6-。


2.根据权利要求1所述的式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述金属聚合物以聚乙二醇作为亲水片段A，以金属光敏剂作为疏水片段B，通过点击反应或桥连的方式合成主链含有金属光敏剂的ABA三嵌段的金属聚合物。


3.根据权利要求2所述的式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述亲水链为分子量1000-6000的单叠氮聚乙二醇，疏水链为分子量为300-2000的炔基取代的铱或钌类配合物。


4.一种由权利要求1所述的式I或者式II所示的金属聚合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物形成的金属聚合物纳米胶束。


5.根据权利要求4所述的金属聚合物纳米胶束，其特征在于，所述金属聚合物纳米胶束的平均粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵健，吴昱颖，韩天宇，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32