一种酰腙类化合物及其药物组合物和其应用制造技术

本发明专利技术是关于一种酰腙类化合物及其药物组合物和其应用。主要采用的技术方案为：所述酰腙类化合物的结构如式(I)、式(II)、式(III)中的一个通式所示；

【技术实现步骤摘要】
一种酰腙类化合物及其药物组合物和其应用
本专利技术涉及一种医药
，特别是涉及一种酰腙类化合物及其药物组合物和其应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimerdisease，AD)是一种常见的神经系统退行性疾病，多发群体为70岁以上人群，严重危及老年人的健康，对社会和经济造成巨大的影响。AD是一种病因尚不明确且致病机制极为复杂的神经退行性疾病,目前上市药主要是依据胆碱能缺失假说的几种乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受体拮抗剂。AChE是生物神经传导中的一种关键性酶，在胆碱能突触间，该酶能降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药，通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，达到使乙酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并且增加了乙酰胆碱的作用。其属于间接拟胆碱类药物，临床主要用于治疗重症肌无力和青光眼及抗老年性痴呆。现有技术中，临床使用的经过FDA批准的AChE抑制剂包括两代，即第一代塔克林Tacrine(已撤市)，Rivastigmine和Galanthanmine作用于CAS位点、第二代多奈哌齐Donepezil同时作用于CAS和PAS两个位点。Memantine为NMDA受体拮抗剂。石杉碱甲(Huperzine-A)是我国自主研制的天然产物来源创新药。目前我国CFDA已批准上述药物市销售。另外，绿谷制药已向中国国家食品药品监督管理局(CFDA)递交多靶点作用机制的甘露寡糖二酸(GV-971)的新药上市申请。上述AChE抑制剂药物中，新一代多靶点甘露寡糖二酸还未上市，已上市药物获批适应症均为治疗轻度至中度AD，只能改善患者失能失智情况，而无法延缓、逆转并治愈AD。由于AD病因复杂，发展新骨架高活性AChE抑制剂已经成为目前研究的主流方向。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种酰腙类化合物及其药物组合物和其应用，主要目的在于设计一种酰腙类化合物，该类化合物用于制备乙酰胆碱酯酶AChE抑制剂及用于制备与乙酰胆碱酯酶AChE抑制剂相关的阿尔茨海默症治疗药物。为达到上述目的，本专利技术主要提供如下技术方案：一方面，本专利技术的实施例提供一种酰腙类化合物，其中，所述酰腙类化合物的结构如式(I)、式(II)、式(III)中的一个通式所示；其中，所述V1、W1、X1、Y1、Z1相互独立的选自如下基团之一：N、C-R13；所述A2、B2、D2、E2、G2、J2、L2、T3、V3、U3、W3、X3、Y3、Z3相互独立的选自如下基团之一：N、C-R4；所述R12选自如下基团之一：所述R22、所述R32相互独立的选自如下基团之一：所述R11、所述R21、所述R31相互独立的选自如下基团之一：氢基-H、第一链烃基；优选的，所述第一链烃基为如下基团之一：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、优选的，所述n1选自如下数字之一：0、1、2、3。优选的，所述R13选自如下基团之一：-H、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHNH2、-CONH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、优选的，r1、r2、r3、r4、r5相互独立的选自如下基团之一：-H、-Me、-F、-OMe、-Cl、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2。优选的，所述R4选自如下基团之一：H、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHNH2、-CONH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、优选的，所述R14相互独立的选自如下基团之一：氢基-H、第二链烃基；优选的，所述第二链烃基为如下基团之一：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、和/或所述A1、B1相互独立的选自如下基团之一：-N、-NH、-CH、-CH2；和/或所述D1、E1、F1、G1、J1、L1相互独立的选自N、C-R15；优选的，R15选自如下基团之一：-H、-F、-Cl、-Br、-OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2；和/或n2、n3相互独立的选自如下数字之一：0、1、2、3。优选的，所述R51、R52、R53、R54、R55、R61、R62、R63、R64、R65相互独立的选自如下基团之一：-H、-F、-Cl、-Br、-OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2；和/或所述R60选自如下基团之一：氢基-H、第三链烃基；优选的，所述第三链烃基为如下基团之一：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、和/或所述n4选自如下数字之一：1、2、3。优选的，所述酰腙类化合物为下列化合物中的一种：另一方面，上述的酰腙类化合物的制备方法，式(I)所示酰腙类化合物的制备方程式如下：在微波管中加入甲醇、O＝R12，在90-110℃下，微波照20-40min；反应完毕后，经减压蒸馏除去溶剂、柱层析处理后，得到式(I)所示酰腙类化合物；和/或式(II)所示酰腙类化合物的制备方程式如下：在微波管中加入甲醇、O＝R22，在90-110℃下，微波照20-40min；反应完毕后，经减压蒸馏除去溶剂、柱层析处理后，得到式(II)所示酰腙类化合物；和/或式(III)所示酰腙类化合物的制备方程式如下：在微波管中加入甲醇、O＝R32，在90-110℃下，微波照20-40min；反应完毕后，经减压蒸馏除去溶剂、柱层析处理后，得到式(III)所示酰腙类化合物。再一方面，上述的的酰腙类化合物在制备乙酰胆碱酯酶AChE抑制剂的应用。再一方面，上述的酰腙类化合物在制备阿尔茨海默症治疗药物中的应用。再一方面，本专利技术实施例还提供一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括：上述的酰腙类化合物和至少一种药学上可接受的辅料；优选的，所述药物组合物用于制备乙酰胆碱酯酶AChE抑制剂；优选的，所述药物组合物在制备阿尔茨海默症治疗药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的酰腙类化合物及其药物组合物和其应用至少具有下列有益效果：1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酰腙类化合物，其特征在于，所述酰腙类化合物的结构如式(I)、式(II)、式(III)中的一个通式所示：/n

【技术特征摘要】
20190513 CN 20191039561321.一种酰腙类化合物，其特征在于，所述酰腙类化合物的结构如式(I)、式(II)、式(III)中的一个通式所示：



其中，所述V1、W1、X1、Y1、Z1相互独立的选自如下基团之一：N、C-R13；
所述A2、B2、D2、E2、G2、J2、L2、T3、V3、U3、W3、X3、Y3、Z3相互独立的选自如下基团之一：N、C-R4；
所述R12选自如下基团之一：



所述R22、所述R32相互独立的选自如下基团之一：



所述R11、所述R21、所述R31相互独立的选自如下基团之一：氢基-H、第一链烃基；
优选的，所述第一链烃基为如下基团之一：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、
优选的，所述n1为如下数字之一：0、1、2、3。


2.根据权利要求1所述的酰腙类化合物，其特征在于，所述R13选自如下基团之一：
-H、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHNH2、-CONH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、
优选的，r1、r2、r3、r4、r5相互独立的选自如下基团之一：-H、-Me、-F、-OMe、-Cl、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2。


3.根据权利要求1所述的酰腙类化合物，其特征在于，所述R4选自如下基团之一：
H、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHNH2、-CONH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、


4.根据权利要求1所述的酰腙类化合物，其特征在于，
所述R14相互独立的选自如下基团之一：氢基-H、第二链烃基；优选的，所述第二链烃基为如下基团之一：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、
和/或
所述A1、B1相互独立的选自如下基团之一：-N、-NH、-CH、-CH2；
和/或
所述D1、E1、F1、G1、J1、L1相互独立的选自N、C-R15；...

【专利技术属性】
技术研发人员：左之利，孙威，周业珩，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53