杂环化合物制造技术

技术编号:26308908 阅读:45 留言:0更新日期:2020-11-10 20:12
本发明专利技术提供具有促进心肌细胞成熟的活性的杂环化合物。式(I)所示的化合物[其中,每个符号如说明书中所定义]或其盐具有促进心肌细胞成熟的活性,因此可用作心肌细胞成熟促进剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物
本专利技术涉及杂环化合物,特别是具有促进心肌细胞成熟的活性的杂环化合物,以及成熟心肌细胞的制备方法。
技术介绍
心脏病为世界主要的死亡原因。心脏移植目前是严重心力衰竭患者的唯一治疗选择,但遭受供体不足的问题。替代心脏移植的潜在治疗选择是衍生自多能干细胞(例如iPS细胞(诱导的多能干细胞)、ES细胞(胚胎干细胞)等)的心肌细胞的移植。希望迅速开发出替代选择。此外,还需要源自多能干细胞(例如,iPS细胞、ES细胞等)的心肌细胞作为用于药物毒性测试和心脏病模型研究的细胞。提高效率和安全性对于将iPS细胞衍生的成熟心肌细胞应用于再生医学是必不可少的。关于效率,存在低成本效率的问题,因为能够诱导成熟的心肌细胞的数量少,并且培养基中诸如生长因子的蛋白质非常昂贵。关于安全性,存在心肌细胞纯度低的问题,并且心肌细胞以外的增殖细胞可能被污染,使得有癌变的风险。此外,对于使用心肌细胞的药物毒性试验和心脏病模型研究,有必要收集大量充分模拟活体中心肌细胞的成熟心肌细胞。心肌细胞在出生的同时失去其分裂潜能,而这些细胞的再生非常困难。由于这样的特性,为了获得大量的心肌细胞,进行了许多将多能干细胞分化诱导为心肌细胞的研究(专利文献1、专利文献2、非专利文献1、非专利文献2和非专利文献3)。但是,一般说来,源自人多能干细胞的心肌细胞处于与胎儿心肌细胞类似的未成熟阶段,与成年心肌细胞相比,其离子通道功能不足。因此,为了筛选与离子通道有关的药物毒性和治疗剂,需要使用成熟的心肌细胞。因此,需要成熟的心肌细胞及其制备方法作为用于心肌细胞移植以及用于筛选药物毒性和治疗药物的细胞。专利文献3报道了下式表示的化合物:其中,每个符号如上定义,其作为可用于治疗心脏病、肺部疾病或中枢神经系统障碍(例如阿尔茨海默氏病、缺血性疾病)的苯并咪唑衍生物。通过长期(例如,一年或更长)培养未成熟的心肌细胞,可以获得成熟的心肌细胞。然而,作为成熟心肌细胞的商业制备方法,这种方法花费太多时间并且需要昂贵的培养基和培养基添加剂。因此,仍然需要开发具有促进心肌细胞成熟的活性的低分子化合物,其可以在短时间内以低成本高效率地制备具有高纯度的成熟心肌细胞。文献列表专利文献[专利文献1]WO2007/002136[专利文献2]WO2009/118928[专利文献3]DE4212748非专利文献[非专利文献1]YanP等人,BiochemBiophysResCommun.379:115-20(2009)[非专利文献2]LaflammeMA等人,NatBiotechnol,25:1015-1024(2007)[非专利文献3]YangL等人,Nature,453:524-528(2008)
技术实现思路
本专利技术要解决的问题本专利技术的目的是提供具有促进心肌细胞成熟的活性的低分子化合物,该化合物可以在短时间内以低成本有效地制备高纯度的成熟心肌细胞。解决问题的手段本专利技术的专利技术人已发现以下式(I)所示的化合物或其盐(在本说明书中,有时称为化合物(I))具有促进心肌细胞成熟的活性。作为进一步研究的结果,他们已完成本专利技术。因此,本专利技术如下。[1]一种式(I)所示的化合物或其盐(下文中称为化合物(I)),其中,环A和环B各自独立地为任选进一步取代的苯环,环C为任选被一个或多个C1-6烷基进一步取代的咪唑环,所述C1-6烷基任选被1至3个选自以下的取代基取代:(1)卤素原子,(2)硝基,(3)氰基,(4)氨基,(5)羟基,和(6)任选卤代的C1-6烷氧基,L为键或任选取代的亚甲基,R1为氢原子或取代基,且环D为任选进一步取代的环。[2]根据上述[1]所述的化合物或其盐,其中,在所述式(I)中,环A为苯环;环B为苯环;环C为被一个或多个C1-6烷基进一步取代的咪唑环;L为键或亚甲基;R1为(1)氢原子,(2)卤素原子,(3)单-或二-C1-6烷基氨基,(4)5至14元芳族杂环基,或(5)任选被1至3个C1-6烷基取代的3至14元非芳族杂环基;且环D为(1)任选被1至3个选自以下的取代基进一步取代的苯环:(a)卤素原子,(b)羟基,(c)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基,(d)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C1-6烷氧基:(i)羧基,(ii)C1-6烷氧基-羰基,(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基,(iv)任选被选自以下的取代基单-或二-取代的氨基甲酰基:(I)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C1-6烷基:(A)C3-10环烷基,(B)C6-14芳基,(C)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基氨基,(D)5至14元芳族杂环基,(E)3至14元非芳族杂环基,和(F)任选被选自C1-6烷基和C7-16芳烷基的取代基单-或二-取代的氨基甲酰基,(II)任选被1至3个C6-14芳基取代的C2-6烯基,(III)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基,(IV)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C6-14芳基:(A)卤素原子,和(B)C1-6烷基,(V)C7-16芳烷基,(VI)5至14元芳族杂环基,和(VII)3至14元非芳族杂环基,和(v)任选被1至3个选自以下的取代基取代的3至14元非芳族杂环羰基:(I)羟基,和(II)C1-6烷基,和(e)C7-16芳烷基氧基,(2)环己烷环,(3)吡啶环,(4)异噁唑环,(5)噻吩环,(6)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基进一步取代的哌啶环,或(7)四氢吡喃环。[3]N-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)-2-(4-(5-(1-氧代-5-(哌啶-1-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)苯氧基)乙酰胺或其盐。[4]2-(2-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)-5-(吗啉-4-基)异吲哚啉-1-酮或其盐。[5]5-(哌啶-1-基)-2-(2-(吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-1-酮或其盐。[6]5-(哌啶-1-基)-2-(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基)异吲哚啉-1-酮或其盐。[7]2-(2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)-5-(哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮或其盐。[8]一种心肌细胞成熟促进剂,其包含根据上述[1]所述的化合物或盐。[9]一种制备成熟心肌本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其盐,/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 JP 2018-0698721.一种式(I)所示的化合物或其盐,



其中,
环A和环B各自独立地为任选进一步取代的苯环,环C为任选被一个或多个C1-6烷基进一步取代的咪唑环,所述C1-6烷基任选被1至3个选自以下的取代基取代:
(1)卤素原子,
(2)硝基,
(3)氰基,
(4)氨基,
(5)羟基,和
(6)任选卤代的C1-6烷氧基,
L为键或任选取代的亚甲基,
R1为氢原子或取代基,且
环D为任选进一步取代的环。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中,在所述式(I)中,
环A为苯环;
环B为苯环;
环C为被一个或多个C1-6烷基进一步取代的咪唑环;
L为键或亚甲基;
R1为
(1)氢原子,
(2)卤素原子,
(3)单-或二-C1-6烷基氨基,
(4)5至14元芳族杂环基,或
(5)任选被1至3个C1-6烷基取代的3至14元非芳族杂环基;且
环D为
(1)任选被1至3个选自以下的取代基进一步取代的苯环:
(a)卤素原子,
(b)羟基,
(c)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基,
(d)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C1-6烷氧基:
(i)羧基,
(ii)C1-6烷氧基-羰基,
(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基,
(iv)任选被选自以下的取代基单-或二-取代的氨基甲酰基:
(I)任选被1至3个选自以下的取代基取代的C1-6烷基:
(A)C3-10环烷基,
(B)C6-14芳基,
(C)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基氨基,
(D)5至14元芳族杂环基,
(E)3至14元非芳族杂环基,和
(F)任选被选自C1-6烷基和C7-16芳烷基的取代基单-或二-取代的氨基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员:吉田善纪三木健嗣海江田启近藤滋奈良洋池浦义典
申请(专利权)人:国立大学法人京都大学武田药品工业株式会社
类型:发明
国别省市:日本;JP

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