具有透明质酸基的填充物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有透明质酸的填充物的制备方法，所述透明质酸具有随着时间推移改善的化学物理稳定性和对于皮肤注射最佳的粘度特性。特别地，所述方法包括，透明质酸被交联的第一步和用于中和及水合交联透明质酸的后续步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有透明质酸基的填充物的制备方法
本文所述的实施例涉及一种具有透明质酸基的填充物的制备方法，所述填充物具有随着时间推移改善的化学和物理稳定性以及皮肤注射最佳的粘弹性。特别地，根据本文描述的实施例的方法涉及制备具有透明质酸基(HA)的填充物的方法，包括：使透明质酸发生交联的第一步，以及用于中和并水合该交联的透明质酸的随后步骤。
技术介绍
众所周知，透明质酸是人类和其他哺乳动物结缔组织的基本成分之一。它是人体表皮、上皮和神经组织中广泛存在的一种物质。透明质酸赋予皮肤独特的抵抗力和保形性。缺乏透明质酸会导致皮肤衰弱，促进皱纹和瑕疵的形成。随着年龄的增长，人体组织中透明质酸的浓度趋于降低，从而削弱了其组织修复功能。随着衰老并反复暴露于紫外线下，表皮细胞减少了透明质酸的产生，并且衰老速度增加。同时，皮肤失去胶原蛋白，胶原蛋白是维持皮肤年轻，富有弹性的形式所必需的另一种天然物质。随着时间的流逝，表皮组织中透明质酸和胶原蛋白的丢失会导致褶皱和皱纹的形成。从化学角度来看，透明质酸(HA)是高分子化合物，可定义为具有无支链多糖链的糖胺聚糖，是由数千个二糖单元缩合产生的，而二糖单元又由葡萄糖醛酸和M-乙酰氨基葡萄糖的残基形成。由于其在水中的高度溶解性，与透明质酸相对应的盐分子，即透明质酸盐，能够与许多水分子络合，从而达到高度水合的程度。此外，通过使用特定的交联剂和合适的操作工艺条件(温度、pH等)，透明质酸分子的极长长度及其高度水合度使分子能够自我组织以形成晶格类型的结构(交联透明质酸)，以创建分子支架以维持表皮组织的形状和硬度。近年来，已开发出多种基于透明质酸的制剂用于美容应用，以填充皱纹、褶皱和疤痕，总体上改善脸部外观或填充嘴唇。因此，从工业研究的观点来看，这些制剂正在持续发展，从商业的观点来看是非常有吸引力的。人体天然含有的透明质酸是一种被表皮组织很好容纳的填充物。由于这个原因，基于HA的制剂今天仍然被认为是市场上最好的表皮填充物，因为它们没有皮肤过敏反应的风险。最初，透明质酸基的第一种制剂以悬浮在凝胶中的颗粒或微球形式制备。然而，这些基于胶凝微球的填充物具有随时间推移稳定性差的缺点，在注入皮肤后数月趋于化学降解。因此，随着时间的推移，需要频繁地重新注入填充物，以维持修复和表皮生长的恒定。在最近的时代中，发现了通过使用特定的交联剂使透明质酸经历合适的交联步骤的优点，因此基于交联透明质酸的填充物被用于面部的美容治疗中。在这种情况下，透明质酸的聚合物链彼此连接以构成晶格。作为最常用的交联剂的例子，我们可以举出1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，1，2-乙二醇二缩水甘油醚(EDDE)，二环氧辛烷和二乙烯基砜。交联步骤允许获得水凝胶聚合物晶格，其与非交联的透明质酸基制剂相比，水凝胶聚合物晶格在水中的溶解度较小并且对降解的抵抗力更强，从而需要更少的皮肤注射。然而，在使透明质酸与化学中和溶液接触的步骤中，使用所述交联剂形成交联的HA水凝胶，其具有过度的晶格溶胀水平。此外，由现有技术中交联操作条件引起的重要缺点是基于交联HA形成填充物，其化学-物理参数(温度、粘度、密度等)的分布均匀性差。在聚合物晶格内部，从某种意义上说，结构的均匀性被空气微气泡和材料团块(即狭窄的增厚材料区域)的有害存在所打断。HA晶格内部化学物理参数缺乏均一性会对所制备的填充物的化学物理稳定性产生负面影响，因此其随时间推移的有效性不尽人意，因此有必要相当频繁地向皮肤重新注入填充物。由于这些缺点，需要在美容医学领域，提供一种新颖的方法来制备具有透明质酸基的填充物，该方法能够随着修复行为时间的延长而增加其化学物理稳定性和持续时间。因此，需要一种完善的方法来制备具有透明质酸基的填充物，该方法可以克服现有技术的缺点。特别地，本专利技术的主要目的是提供一种透明质酸基的制剂，该制剂具有更好的不同化学物理参数的均匀性/均一性，从而在透明质酸基制剂被用作美容填充物后，随着时间的推移增加其稳定性。根据本专利技术方法的第二个目的是通过控制限定透明质酸交联的参数和随后的水合步骤，获得在所需范围内粘弹性可调节的交联HA基填充物。本专利技术的另一个目的是通过在中和步骤中选择创新的操作条件来提高在透明质酸交联之后的化学中和步骤中中和溶液的渗透效率。申请人已经设计、测试和实施了本专利技术，以克服现有技术的缺点并实现这些以及其他目的和优点。
技术实现思路
在独立权利要求中阐述和表征了本专利技术，而从属权利要求描述了本专利技术的其他特征或主要专利技术构思的变型。本文所述的实施方案涉及一种制备透明质酸(HA)基填充物的方法，该方法包括使透明质酸交联的步骤，以及用于中和和水合交联透明质酸的步骤。所要求保护方法的主要优点是所使用的操作条件允许获得具有透明质酸基制剂，该制剂具有关于内部不同化学物理参数(成分、温度、粘度等)的均一性和均匀性的创新性和改进性。上述优点将在下文中详细描述。因此，在皮肤注射后，其随时间的化学-物理稳定性大大提高。本专利技术的第一方面涉及一种制备具有透明质酸基填充物的方法，该方法包括通过以下步骤使透明质酸交联：A1)在配备有混合器的反应室中混合以下成分：水、透明质酸(HA)、选自聚乙二醇(PEG)类的交联剂和碱金属氢氧化物溶液；A2)将由此获得的混合物分成n个局部部分，将所述局部部分转移到n个的容器系列中，以对其进行超声处理，局部部分和容器的数量n在4-32之间，可选在8-20之间；A3)将包含局部部分的n个容器在培养箱中放置4-8小时的时间，以终止透明质酸的交联并促进交联透明质酸凝胶的形成。在上述步骤A1)、A2)及A3)中采用的特定操作条件，特别是使用选自聚乙二醇的交联剂以及将反应混合物分为n个局部部分(步骤A2)使得以凝胶形式的透明质酸HA晶格的形成，相对于现有技术而言，具有创新性。实际上，在随后的中和和水合步骤中，这种透明质酸晶格的膨胀程度要低得多。本专利技术的实施方案还涉及在源自上述交联步骤中透明质酸凝胶的化学中和过程中限定最佳操作条件。因此，制备透明质酸基填充物的方法是本专利技术的第二方面，其包括以下步骤：A)通过在反应室中混合以下组分来使透明质酸交联：水、透明质酸(HA)、选自聚乙二醇(PEG)类的交联剂及碱金属氢氧化物溶液，混合时间为10-40分钟；B)步骤A)中获得的交联HA凝胶的化学中和步骤，包括：B1)通过混合以下成分来制备中和溶液：水、盐酸HCl、缓冲剂、可选的利多卡因或其衍生物；B2)将由此获得的中和溶液分成n个局部部分，将这些局部部分转移到包含从步骤A)获得的交联HA凝胶的n个容器内，其中n是在4-32之间的整数，可选在8-20之间；B3)通过旋转装置使n个容器混合，使它们绕旋转装置的轴线旋转，以促进中和溶液渗透到透明质酸凝胶内部，得到水凝胶形式的交联透明质酸填充物。在中和步骤B)中采用的特定操作条件，特别是将中和溶液分成n个局部部分(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备透明质酸基填充物方法，该方法包括：/nA)透明质酸的交联步骤，包括以下步骤：/nA1)在反应室中将以下组分(w/w)混合10-40分钟：/n25-60wt.％的水；/n6-18wt.％的透明质酸；/n25-60wt.％的碱金属氢氧化物溶液；/n0.5-4wt.％的选自聚乙二醇类的交联剂；/nA2)将由此获得的混合物分成n个局部部分，将所述局部部分转移至n个容器的系列中，以对其进行超声处理，局部部分和容器的数目n在4-32之间；/nA3)将包含混合物的所述局部部分的n个容器放入培养箱中4-8小时；/nB)步骤A)中获得的交联HA凝胶的化学中和步骤，包括以下步骤：/nB1)通过混合以下组分(w/w)来制备中和溶液：/n78-98wt.％的水；/n4-25wt.％的盐酸；/n0.1-1.5wt.％的缓冲剂；/n高达1.5wt.％的利多卡因或其衍生物；/nB2)将由此获得的所述中和溶液分成n个局部部分，并将所述局部部分转移到包含步骤A)获得的所述交联HA凝胶的所述n个容器内，其中n是4-32之间的整数；/nB3)通过旋转装置使所述n个容器发生混合，使它们绕旋转装置的轴线旋转，以促进所述中和溶液渗透到所述透明质酸凝胶内部，得到水凝胶形式的交联透明质酸填充物。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备透明质酸基填充物方法，该方法包括：
A)透明质酸的交联步骤，包括以下步骤：
A1)在反应室中将以下组分(w/w)混合10-40分钟：
25-60wt.％的水；
6-18wt.％的透明质酸；
25-60wt.％的碱金属氢氧化物溶液；
0.5-4wt.％的选自聚乙二醇类的交联剂；
A2)将由此获得的混合物分成n个局部部分，将所述局部部分转移至n个容器的系列中，以对其进行超声处理，局部部分和容器的数目n在4-32之间；
A3)将包含混合物的所述局部部分的n个容器放入培养箱中4-8小时；
B)步骤A)中获得的交联HA凝胶的化学中和步骤，包括以下步骤：
B1)通过混合以下组分(w/w)来制备中和溶液：
78-98wt.％的水；
4-25wt.％的盐酸；
0.1-1.5wt.％的缓冲剂；
高达1.5wt.％的利多卡因或其衍生物；
B2)将由此获得的所述中和溶液分成n个局部部分，并将所述局部部分转移到包含步骤A)获得的所述交联HA凝胶的所述n个容器内，其中n是4-32之间的整数；
B3)通过旋转装置使所述n个容器发生混合，使它们绕旋转装置的轴线旋转，以促进所述中和溶液渗透到所述透明质酸凝胶内部，得到水凝胶形式的交联透明质酸填充物。


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【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉·扎尔比纳蒂，
申请(专利权)人：马特克斯拉比有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT