固体药物片剂制造技术

本发明专利技术涉及用于经口递送的固体药物片剂，所述片剂包含按所述片剂的重量计多于30％的量的碳酸钙以及按所述片剂的重量计多于20％的量的有机水不溶性组分，其中所述片剂设计成被咀嚼成含有所述有机水不溶性组分的整体残余物，并且其中所述片剂适于在咀嚼5分钟内释放多于80％的碳酸钙。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体药物片剂
本专利技术涉及用于经口递送的固体药物片剂以及从固体药物片剂释放活性药物成分例如碳酸钙的方法。
技术介绍
含有碳酸钙的片剂是公知的。例如为了胃肠益处而设计并使用这样的片剂。这样的已知片剂的一个挑战在于这样的片剂通常最适合于吞咽，因为这样的片剂包含显著量的碳酸钙。如果要将片剂作为咀嚼片剂施用，则预期这些显著量的碳酸钙将会导致在质地或口感方面的口腔不悦。专利技术概述本专利技术涉及用于经口递送的固体药物片剂，所述片剂包含按所述片剂的重量计多于30％的量的碳酸钙以及按所述片剂的重量计多于20％的量的有机水不溶性组分，其中所述片剂设计成被咀嚼成含有所述有机水不溶性组分的整体残余物(coherentresidual)，并且其中所述片剂适于在咀嚼5分钟内释放多于80％的碳酸钙。根据本专利技术的一个实施方案，提供了能够将碳酸钙有利地释放到使用者的口腔中的固体药物片剂。通过使用有机水不溶性组分(其可以被咀嚼成含有有机水不溶性组分的整体残余物)获得的释放是显著的，并且本专利技术的片剂均提供了一种解决方案，其中使用者可以避免吞咽片剂同时仍获得显著量的碳酸钙。同时，还可以在不被使用者推断出负面质地感觉的情况下获得期望的释放，这通常是在通过可咀嚼产品将如此大量的碳酸钙释放到使用者口中时所期望的。因此，所获得的质地出乎意料地与使用者在咀嚼包含大量碳酸钙的片剂时或在将粉末状碳酸钙引入到口腔中时可具有的白垩质(chalkiness)感觉相差甚远。换句话说，本专利技术的片剂是有吸引力的碳酸钙递送载剂，其特别针对从片剂递送和释放碳酸钙的挑战。因此本专利技术的片剂可被视为新的碳酸钙递送载剂，当使用碳酸钙作为活性药物成分(即旨在达到特定药物作用的成分)时，这是特别有利的。可根据本专利技术规定获得的另一个优点是降低了超剂量(overdose)的风险。因此，由于整体残余物的存在，咀嚼本专利技术片剂的使用者通常可以延长片剂的咀嚼，从而至少延长施加新片剂之前的时间。这并非不重要，因为随着时间持续超剂量的碳酸钙可能导致高钙血症(hypercalcaemia)。高钙血症的症状可包括厌食、口渴、恶心、呕吐、便秘、腹痛、肌无力、疲劳、精神扰乱(memaldisturbance)、烦渴、多尿、骨痛、肾钙质沉着(nephrocalcinosis)、肾结石，以及在严重的情况下，心律失常(cardiacarrhythmias)。极端的高钙血症可导致昏迷和死亡。持续的高钙水平可导致不可逆的肾损伤和软组织钙化。施加的碳酸钙可有利地为市售DC级(DC：直接可压缩(Directcompressible))碳酸钙。在本专利技术的一个实施方案中，片剂包含按所述片剂的重量计30％至60％的量的碳酸钙。根据一个有利的实施方案，片剂可包含显著量的碳酸钙。因此，本专利技术的片剂可包含按所述片剂的重量计30％至60％的量的碳酸钙。在本专利技术的一个实施方案中，片剂包含按所述片剂的重量计35％至55％的量的碳酸钙。在本专利技术的一个实施方案中，片剂包含按所述片剂的重量计40％至50％的量的碳酸钙。根据一个有利的实施方案，片剂可包含显著量的碳酸钙。本专利技术的片剂可有利地包含按所述片剂的重量计约45％，从而有助于在既不损害使用者的能力也不损害使用者引起释放的期望的情况下释放有效量的药物活性成分，即碳酸钙。在本专利技术的一个实施方案中，片剂适于在片剂咀嚼5分钟内释放多于85％的碳酸钙。因此片剂可设计成在非常短的时间段内释放显著量的碳酸钙，例如片剂产品中所包含的碳酸盐的85％。可以将快速但仍然延迟的释放视为用于获得期望药物作用的关键，因为咀嚼过程中差的质地感觉通常将会使使用者失去持久咀嚼的动力，并从而降低应通过释放的碳酸钙获得的期望药物作用。在本专利技术范围内，所提及的碳酸钙的释放可以以两种不同方式(体内释放或体外释放)确定。体内释放：指示6名评估者以每分钟60次咀嚼，持续3至10分钟的总咀嚼时间来咀嚼每个样品。指示评估者在测试之前的最后30分钟内除水之外不要进食或饮用任何东西。在测试开始之前，评估者用水清洗他们的口。对于每个受试样品，评估者咀嚼一片片剂3分钟，另一片片剂5分钟，以及又一片片剂10分钟以产生每个时间点的片剂残余物。将此重复一次以获得测试中每个时间点的每个评估者的重复。体外释放：在体外确定该实例中的碳酸钙的释放。根据欧洲药典第六版2.9.25(Ph.Eur.6thed.2.9.25)中示出的操作，在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，咀嚼速率为每分钟60次咀嚼，并且介质的温度设定在37℃的情况下进行了测量。每分钟中断咀嚼过程以更换磷酸盐缓冲液，从而防止缓冲液饱和并且模拟体内咀嚼过程中的吞咽。对于每个样品，在指定的时间间隔3、5和10分钟处咀嚼一片片剂以产生每个时间点的片剂残余物。将此重复进行6次以获得测试中每个时间点的6个重复。在体内或体外咀嚼之后残余物的碳酸钙含量可通过标准原子吸收光谱(AAS，Atomicabsorptionspectroscopy)来确定。为了分析，将片剂残余物溶解在盐酸(HCl)与甲苯的混合物中。在适当的稀释和过滤之后，使酸性相通过AAS装置用于对Ca进行分析(在波长为442.7nm处)。然后通过将咀嚼之后残余物的Ca含量与未经咀嚼片剂的Ca含量进行比较来计算释放。或者，可使用标准滴定技术确定咀嚼之前和之后的碳酸钙含量。在本专利技术的一个实施方案中，片剂适于在片剂咀嚼5分钟内释放多于90％的碳酸钙。在本专利技术的一个实施方案中，片剂适于在片剂咀嚼3分钟内释放多于60％的碳酸钙。在本专利技术的一个实施方案中，片剂由经压制的微粒(particle)和/或颗粒(granule)的混合物构成。根据本专利技术的一个有利的实施方案，片剂可以由经压制的微粒和/或颗粒的混合物形成。当微粒和颗粒在含量和例如大小方面具有不同的性质时，这尤其重要，因为为了形成机械稳定的片剂，可将这些都压在一起，并且甚至更重要的是，可将其用作碳酸钙的相互作用显示物(exhibitor)。在本专利技术的情况下的颗粒被理解为粉末/微粒的团聚物。因此，颗粒是通过制粒产生的结构。这种制粒过程本身是本领域公知的。在本专利技术的一个实施方案中，在压片之前，碳酸钙和有机水不溶性组分包含在不同的微粒和/或颗粒中。当片剂的碳酸钙包含在包含有机水不溶性组分的微粒的其他微粒中时，可以有利地获得与碳酸钙相关的相互作用显示物的上述作用。在咀嚼过程中，这样的显示片剂基质的配置不仅可引起碳酸钙立即释放，而且可以将立即释放的碳酸钙中的一些机械咀嚼到整体残余物中，并随后再次至少部分地从整体残余物释放。在本专利技术的一个实施方案中，在压片之前，多于80％的碳酸钙包含在与包含有机水不溶性组分的微粒和/或颗粒不同的微粒和/或颗粒中。因此，碳酸钙可包含在不同类型的微粒和/或颗粒中，从而获得混合类型的释放，同时仍然维持碳酸钙的总体非常快速释放和相对完全释放。在本专利技术的情况下，碳酸钙的相对完全释放是指本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于经口递送的固体药物片剂，所述片剂包含按所述片剂的重量计多于30％的量的碳酸钙以及按所述片剂的重量计多于20％的量的有机水不溶性组分，其中所述片剂设计成被咀嚼成含有所述有机水不溶性组分的整体残余物，并且其中所述片剂适于在咀嚼5分钟内释放多于80％的碳酸钙。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 15/933,9421.用于经口递送的固体药物片剂，所述片剂包含按所述片剂的重量计多于30％的量的碳酸钙以及按所述片剂的重量计多于20％的量的有机水不溶性组分，其中所述片剂设计成被咀嚼成含有所述有机水不溶性组分的整体残余物，并且其中所述片剂适于在咀嚼5分钟内释放多于80％的碳酸钙。


2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计30％至60％的量的碳酸钙。


3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计35％至55％的量的碳酸钙。


4.根据前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计40％至50％的量的碳酸钙。


5.根据前述权利要求中任一项或权利要求31所述的片剂，其中所述片剂适于在所述片剂咀嚼5分钟内释放多于85％的碳酸钙。


6.根据前述权利要求中任一项或权利要求31所述的片剂，其中所述片剂适于在所述片剂咀嚼5分钟内释放多于90％的碳酸钙。


7.根据前述权利要求中任一项或权利要求31所述的片剂，其中所述片剂适于在所述片剂咀嚼3分钟内释放多于60％的碳酸钙。


8.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂由经压制的微粒和/或颗粒的混合物构成。


9.根据前述权利要求中任一项或权利要求31所述的片剂，其中在压片之前，碳酸钙和所述有机水不溶性组分包含在不同的微粒和/或颗粒中。


10.根据前述权利要求中任一项或权利要求31所述的片剂，其中在压片之前，多于80％的碳酸钙包含在与包含所述有机水不溶性组分的微粒和/或颗粒不同的微粒和/或颗粒中。


11.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计20％至50％的量的有机水不溶性组分。


12.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计至少2％，例如按所述片剂的重量计至少4％的量的弹性体。


13.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计少于35％，例如按所述片剂的重量计少于约25％，例如按所述片剂的重量计少于20％、15％或10％的量的弹性体。


14.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计1％至15％的量的弹性体。


15.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计0.1％至50％，例如按所述片剂的重量计2％至40％的量的树脂。


16.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计0.1％至30％，例如1％至25％，例如3％至25％或5％至25％的量的天然树脂。


17.根据权利要求1至14中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂不含天然树脂。


18.根据前述权利要求中任一项或权利要求27至31中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含按所述片剂的重量计0.1％至30％，例如1％至25％，例如3％至25％或5％至25％的量的合成树脂。


19.根据前述权...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰斯珀·内高，
申请(专利权)人：费尔廷制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK