一种靶向降解黏着斑激酶的化合物及应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了如通式(I)的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药和它们的制备方法。化合物对黏着斑激酶(FAK)具有良好的降解活性。所述的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药如通式I所示，其中，Y、L、X、Z、R

【技术实现步骤摘要】
一种靶向降解黏着斑激酶的化合物及应用
本专利技术涉及生物医药和药物合成领域，涉及一类靶向降解黏着斑激酶(FAK)蛋白的化合物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为FAK降解剂的用途。
技术介绍
黏着斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)是一种细胞内的非受体酪氨酸激酶，属于酪氨酸蛋白激酶超家族，1992年由Schaller等人首次发现。FAK的结构可以分为4个部分：中间的激酶催化结构域、氨基端的FERM(4.1-ezrin-radixin-moesin)结构域、羧基端的局部粘附靶向结构域(focaladhesiontargeting，FAT)和富含脯氨酸的结构域(proline-richregions，PRRs)。其中，激酶域主要负责调控FAK的激酶活性，而FERM、FAT和PRR结构域主要调控蛋白质与蛋白质的相互作用，从而触发下游一系列的信号传导通路。因此，FAK主要包括激酶依赖性的催化功能和非激酶依赖的骨架功能，这两种功能在癌症的发展、早期胚胎的发育、生殖等方面都是至关重要的。虽然国际大的制药公司开发了一些FAK小分子抑制剂，并且针对恶性肿瘤的治疗已经进入临床试验阶段。然而这些抑制剂的作用位点主要集中在FAK激酶域的ATP结合口袋，是ATP竞争性抑制剂，只能影响或阻断激酶域的功能，不能阻断FAK非激酶依赖的骨架功能，并且容易发生耐药。因此，开发能够将FAK蛋白降解的PROTAC(ProteolyticTargetingChimera)分子来同时阻断激酶依赖性的催化功能和非激酶依赖的骨架功能对FAK相关疾病的研究有具有重要的意义。
技术实现思路
基于上述问题，专利技术人设计合成了一系列新的蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)化合物分子，该类分子作为双功能分子，包括三部分:一部分是靶向目标蛋白FAK的配体；另一部分是可以招募蛋白降解体系的结构(E3连接酶配体)；中间通过合适的连接链连接。PROTAC分子在进入细胞后，其结构中的靶蛋白(Proteinofinterest，POI)配体特异性的与靶蛋白结合，另一端E3连接酶配体(E3ligand)结合E3连接酶(E3ligase)，从而形成POI-PROTAC-E3ligase三元复合物，E3连接酶介导泛素结合酶E2将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被送入蛋白酶体(proteasome)降解从而选择性地降低靶蛋白的水平。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形成便可完成目标蛋白的泛素化，贴有泛素化标签的蛋白会被蛋白酶体识别并被降解，并且PROTAC在细胞内可多次循环发挥作用。该类分子可以降解整个FAK蛋白，进而能同时影响激酶依赖的催化功能和非激酶依赖的骨架功能。本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基；X为CH2或羰基；Z为C或N；R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；L为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所示化合物，n为0-12之间的整数；m为0-12之间的整数；k为1-6之间的整数。本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C3-C6)环烷基；X为CH2或羰基；Z为N；R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；L为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所示化合物，n为0-12之间的整数；m为0-12之间的整数；k为1-6之间的整数。本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、(C1-C3)烷基；X为CH2或羰基；Z为N；R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲基、甲氧基；L为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所示化合物，n为0-10之间的整数；m为1-10之间的整数；k为1-3之间的整数。本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y为卤素或三氟甲基；X为CH2或羰基；Z为N；R1为氢或甲氧基；L为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所示化合物，n为0-10之间的整数；m为1-5之间的整数；k为1-3之间的整数。本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y为三氟甲基；X为CH2或羰基；Z为N；L为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所示化合物，R1为氢或甲氧基；n为2-7之间的整数；m为1-5之间的整数；k为1-3之间的整数。本专利技术优选如下结构的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，而且，按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。最优选为盐酸。此外，本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。通式(I)所示的衍生物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式。通式(I)所示的衍生物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本专利技术的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本专利技术的范围内。通式(I)所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:



Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基；
X为CH2或羰基；
Z为C或N；
R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
L为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所示化合物，



n为0-12之间的整数；
m为0-12之间的整数；
k为1-6之间的整数。


2.权利要求1所述的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:
Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C3-C6)环烷基；
Z为N；
R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基。


3.权利要求1或2所述的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药:
Y为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、(C1-C3)烷基；
R1为氢、氘、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲基、甲氧基；
n为0-10之间的整数；
m为1-10之间的整数；
k为1-3之间的整数。


4.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，王瑞峰，程卯生，于思佳，赵相欣，吴天啸，秦桥花，陈以轩，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21