共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法，属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，特别涉及一种具有增强肿瘤免疫原性的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法。其特点是：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的。本发明专利技术突破了采用传统的前药聚合物物理包载或采用一种聚合物前药自组装并物理包载另一种药物小分子的共递送模式，通过以药物为单体的聚合方法，有效实现了联用药物的高效共载，及体内精准共递送。

【技术实现步骤摘要】
共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法
本专利技术涉及一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法，属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，特别涉及一种具有增强肿瘤免疫原性的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法。
技术介绍
癌症是一种恶性细胞疾病，它们以复杂的方式与周围环境相互作用和相互调节，刺激肿瘤生长、侵袭和转移，从而形成一种对抗多种抗癌药物的免疫应激肿瘤微环境。基于化疗药物的单一治疗疗法，因严重的毒副作用及多药耐药性已无法满足临床肿瘤治疗的需求。目前，具有不同抗肿瘤作用机制的两种或多种药物联合治疗可以有效克服单一疗法的弊端，因而成为了临床肿瘤治疗的一种有效策略。克唑替尼(Crizotinib,Cro)作为小分子酪氨酸激酶抑制类药物，其作用靶点为ALK,ROS1和MET受体。目前临床研究发现，单一给予克唑替尼治疗可使90％的非小细胞肺癌患者的肿瘤显著缩小，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗晚期局部或转移性非小细胞型肺癌。另外，有报道证明克唑替尼在抗肿瘤的同时可通过促进溶酶体分泌ATP和内质网(ER)应激，导致钙网蛋白受体(CRT)暴露在细胞表面而诱导肿瘤细胞死亡，进而有助于提高肿瘤细胞自身的免疫原性，增强化疗介导的抗肿瘤的免疫反应。因此，将克唑替尼与其它一些传统的化疗药物如紫杉醇、顺铂、环磷酰胺、阿霉素、奥沙利铂联用是提高其临床肿瘤治疗的关键。但是，克唑替尼的溶解性极差，且其与联用药物具有不同的药代动力学及组织分布行为，以小分子形式联用极难确保药物以最佳的联用比例共递送及体内精准共蓄积至肿瘤组织及细胞，实现最佳的抗肿瘤疗效。聚合物胶束作为一种广泛应用的纳米递药系统，可用于具有不同药动学特性的药物的高效共载和体内共递送。传统的两药物理共包载是聚合物胶束递药系统最常用的共载药方式，但由于联用药物物理化学性质的差异，直接物理包载在实现联用药物同时高效负载、以及控制两药联用比例存在一定的局限性。聚合物胶束结合前药技术是目前的新型纳米递药系统。该共载方式是将一种药物键合到聚合物上形成两亲性前药，另一种药物则包载在聚合物-药物形成的前药胶束中。与传统的聚合物胶束物理包载相比，采用化学键合结合物理包载形式的前药聚合物胶束能够提高药物载药量及延缓释放速率，从而有效共递送药物至肿瘤组织。但是这种方法往往涉及到许多复杂的合成步骤，且易受空间位阻的影响导致一些活性基团在偶联后可能残留在聚合物中，从而破坏胶束结构或与生物活性分子发生反应而在体内产生副作用。近年来，以药物为基础的单体聚合已被发展成为一种容易获得定义明确的药物前两亲性聚合物的策略。药物以单体形式与聚合物通过RAFT聚合法聚合成亲水性双嵌段共聚物，并进一步有效包载联用药物于双嵌段共聚物中自组装成胶束。相比于药物直接化学键合于聚合物，药物以单体形式的聚合可有效增加药物的共载量、降低聚合物材料的应用，并有效提高疏水性药物的载药量。因此，开发以新型药物单体纳米聚合物并探索其作为多功能联用药物递送系统是提高药物联合治疗的关键。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是针对
技术介绍
中的缺陷，为能够实现疏水性免疫原性药物克唑替尼和其它化疗药物有效共载及体内共递送协同抗肿瘤的需要，提供了一种新型的药物单体前药聚合物载体即共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，能够用于实现克唑替尼与联用化药的高效共载协同抗肿瘤；本专利技术的目的之二是以提供一种上述聚合物胶束的制备方法。一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特别之处在于：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的。其中所述克唑替尼占该前药聚合物胶束总质量的32％～44％，化疗药物占该前药聚合物胶束总质量的5％-15％。所述的克唑替尼前药聚合物的分子结构为所述的克唑替尼前药共聚物简写为POEGm-b-PCron，其中m为聚合的POEG单体数量，n为聚合的克唑替尼单体数量，并且在克唑替尼前药共聚物POEGm-b-PCron中，聚合的m的数量为5～15个，聚合的n的数量为9～16个。其中聚合的POEGm-b-PCron亲水链长度具体是通过改变m与n的聚合单元数进行调控。其中化疗药物为紫杉醇、阿霉素、达沙替尼、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺或者喜树碱。一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特别之处在于，包括如下步骤：通过RAFT聚合法将不同质量比下的Cro单体与POEG单体聚合成双嵌段共聚物POEGm-b-PCron，并进一步通过薄膜分散法将化疗药物物理包载在该POEGm-b-PCron中自组装成共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束。具体包括如下步骤：(1)合成Cro单体：将克唑替尼，苯乙烯氯和无水碳酸钠共溶于有机溶剂A中，于50～90℃油浴条件下反应3～6h，冷却后用有机溶剂A萃取反应液，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱纯化产物，真空干燥后得到Cro单体待用；(2)合成POEG单体：将寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸及偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，之后在N2气氛保护下，将反应液于70～100℃油浴下反应3～6h，冷却反应液，并用无水乙醚沉淀洗涤2～5次后，真空干燥得到POEG单体待用；(3)合成POEGm-b-PCron前药共聚物：将分别得到的POEG单体，Cro单体和偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，在N2气氛保护下于80～90℃油浴下反应过夜，待反应液冷却后，用有机溶剂A洗涤沉淀反应液，离心后收集产物并置于真空干燥箱干燥得到克唑替尼前药共聚物。步骤(1)中所述的Cro单体、苯乙烯氯及无水碳酸钠的质量比为1:0.3～1:0.7～3，步骤(2)中OEGMA与4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸的质量比为1:0.03～0.3；步骤(2)中的偶氮二异丁腈(AIBN)作为链引发剂，其与4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸的质量比为1:0.005～0.1；所述有机溶剂A为乙酸乙酯、无水乙醚、石油醚、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、1，4二氧六环和正己烷中的任意一种。步骤(3)中，合成POEGm-b-PCron前药共聚物中，聚合的n的数量为9～16，聚合的m数量为5～15个。进一步的，所述的薄膜分散法包括以下步骤：将克唑替尼双嵌段共聚物与化疗药物共溶解于有机溶剂B，采用氮吹仪去除有机溶剂，形成聚合物薄膜，室温下真空干燥，之后用0.01～0.1mmol/L，pH7.4的磷酸盐缓冲液或0.01～0.05mmol/L的Hepes溶液复溶，即可制得粒径在50～150nm的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、三乙胺、氯仿、甲醇和乙酸乙酯中的任意一种。综上所述，本专利技术基于肿瘤微环境中肿瘤细胞自身免疫原型弱的特点，通过RAFT聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的。/n

【技术特征摘要】
1.一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的。


2.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中所述克唑替尼占该前药聚合物胶束总质量的32％～44％，化疗药物占该前药聚合物胶束总质量的5％-15％。


3.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：所述的克唑替尼前药聚合物的分子结构为





4.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：所述的克唑替尼前药共聚物简写为POEGm-b-PCron，其中m为聚合的POEG单体数量，n为聚合的克唑替尼单体数量，并且在克唑替尼前药共聚物POEGm-b-PCron中，聚合的m的数量为5～15个，聚合的n的数量为9～16个。


5.如权利要求4所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中聚合的POEGm-b-PCron亲水链长度具体是通过改变m与n的聚合单元数进行调控。


6.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中化疗药物为紫杉醇、阿霉素、达沙替尼、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺或者喜树碱。


7.一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：通过RAFT聚合法将不同质量比下的Cro单体与POEG单体聚合成双嵌段共聚物POEGm-b-PCron，并进一步通过薄膜分散法将化疗药物物理包载在该POEGm-b-PCron中自组装成共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束。


8.如权利要求7所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)合成Cro单体：将克唑替尼，苯乙烯氯和无水碳酸钠共溶于有机溶剂A中，于50～90℃油浴条件下反应3～6h，冷却后用有机溶剂A萃取反...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳华，梁蔷薇，刘金霞，兰杨，朱溶月，李莉，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：宁夏;64