异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用，异喹啉类生物碱具有更低的最小抑菌浓度，与OTC联合后能够提高溶血性葡萄球菌对OTC的敏感性；异喹啉类生物碱还可以增加溶血性葡萄球菌体内OTC的蓄积量，对外排泵基因转录水平有一定抑制作用，表现出良好的外排抑制作用；因此可以单独或与抗生素联合制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物。

【技术实现步骤摘要】
异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用。
技术介绍
近年来，细菌耐药问题日渐突显，细菌耐药水平在不断升高，呈现由单药耐药向多药耐药发展。而新药的研发耗时耗力，且研发出的药物又可能很快产生耐药性，因此很难及时解决当前细菌耐药性问题。中药是我国特有的天然资源，在治疗感染方面显示了它的独特作用。据报道，20世纪90年代就已经开始了中药逆转细菌耐药性的研究。研究发现部分中药本身就具备很好的抑菌效果，可以直接作为抗菌药物使用。而部分中药虽然不具有体外抗菌活性或者抗菌活性很低，但与抗菌药物联合应用时，具有很好的协同效果，可以增强抗菌药物的抗菌能力，降低细菌的耐药性。生物碱是一种含氮的碱性有机化合物，数量庞多，广泛的存在于自然界中。生物碱的化学结构复杂、多样，只有碱性氮原子存在这个统一的特征。大多数生物碱只有一个氮原子，但部分可有多达五个的氮原子。生物碱除含碳、氢和氮之外，大多数还含有氧。生物碱可以作为单体存在，或者形成二聚体(也称为双类型)，三聚体或四聚体。生物碱具有广泛的生物活性和药理活性。因此，研究生物碱以及生物碱联合抗生素后对临床分离耐药葡萄球菌的耐药逆转效果，对临床耐药葡萄球菌的治疗具有重要意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用；本专利技术的目的之二在于提供异喹啉类生物碱联合抗生素在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用；本专利技术的目的之三在于提供异喹啉类生物碱在制备提高溶血性葡萄球菌盐酸土霉素的敏感性的药物中的应用；本专利技术的目的之四在于提供异喹啉类生物碱在制备增加溶血性葡萄球菌体内盐酸土霉素蓄积量的药物中的应用；本专利技术的目的之五在于提供异喹啉类生物碱在制备降低溶血性葡萄球菌中tetK和tetL基因转录水平的药物中的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：1、异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用。优选的，所述异喹啉类生物碱为粉防己碱或盐酸小檗碱。2、异喹啉类生物碱联合抗生素在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用。本专利技术中，所述抗生素为盐酸土霉素；所述异喹啉类生物碱为粉防己碱或/和盐酸小檗碱。3、异喹啉类生物碱在制备提高溶血性葡萄球菌盐酸土霉素的敏感性的药物中的应用。4、异喹啉类生物碱在制备增加溶血性葡萄球菌体内盐酸土霉素蓄积量的药物中的应用。5、异喹啉类生物碱在制备降低溶血性葡萄球菌中tetK和tetL基因转录水平的药物中的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术公开了异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用，通过将异喹啉类生物碱处理从牛奶中分离出来一株对四环素类药物、磺胺类和苯丙醇类药物耐药的溶血性葡萄球菌，结果显示异喹啉类生物碱具有更低的最小抑菌浓度，表明异喹啉类生物碱可以抑制耐药的溶血性葡萄球菌；将异喹啉类生物碱与OTC联合后能够提高溶血性葡萄球菌对OTC的敏感性，表现良好的耐药抑制作用；异喹啉类生物碱还可以增加溶血性葡萄球菌体内OTC的蓄积量，对外排泵基因转录水平有一定抑制作用，表现出良好的外排抑制作用；因此可以单独或与抗生素联合制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图进行说明：图1为1/4MIC浓度的OTC分别与TET、BBR和T+B联合应用抗溶血性葡萄球菌时间杀菌曲线(注：1/4代表终浓度为1/4MIC浓度药物；1/2代表终浓度为1/2MIC浓度药物)；图2为1/2MIC浓度的OTC分别与TET、BBR和T+B联合应用抗溶血性葡萄球菌时间杀菌曲线(注：1/2代表终浓度为1/2MIC浓度药物)；图3为1MIC浓度的OTC分别与TET、BBR和T+B联合应用抗溶血性葡萄球菌时间杀菌曲线(注：1/4代表终浓度为1/4MIC浓度药物；1/2代表终浓度为1/2MIC浓度药物；1代表终浓度为1MIC浓度药物)。图4为OTC在溶血性葡萄球菌体内的蓄积量。图5为经异喹啉类生物碱处理前后溶血性葡萄球菌tetK基因表达量变化。图6为经异喹啉类生物碱处理前后溶血性葡萄球菌tetL基因表达量变化。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。本专利技术使用的实验菌株为溶血性葡萄球菌。实施例1、异喹啉类生物碱联合盐酸土霉素对溶血性葡萄球菌耐药性的影响1)粉防己碱、盐酸小檗碱、盐酸土霉素和碳酰氰间氯苯腙对溶血性葡萄球菌最小抑菌浓度(MIC)测定采用微量肉汤稀释法，测定粉防己碱(TET)、盐酸小檗碱(BBR)和盐酸土霉素(OTC)对溶血性葡萄球菌的MIC。在96孔板中，用MH肉汤将药液从1～9孔依次倍比稀释为终浓度为1280～5μg/mL的药液，第10孔只加菌液作为菌液对照，第11孔只加肉汤作为空白对照，第12孔只加药液作为药液对照。此时每孔体积为60μL，将制备好的0.5个麦氏单位的菌悬液，用MH肉汤稀释500倍，然后往每孔中加入6μL稀释后的菌液，使细菌接种量约为5×105CFU/mL，37℃过夜培养16～18h。眼观无菌生长的最低浓度为MIC，平行测定三次。TET、BBR和OTC对溶血性葡萄球菌的MIC值分别为80μg/mL、80μg/mL和320μg/mL。由结果可知该菌株对OTC已高度耐药，TET和BBR的有一定的抑菌效果。具体结果见表1：表1、TET、BBR和OTC分别对溶血性葡萄球菌的MIC值2)OTC分别联合TET和BBR对溶血性葡萄球菌的抑菌效果采用棋盘微量肉汤稀释法，测定OTC分别联合TET、BBR对溶血性葡萄球菌的MIC。调整菌液浓度为1×106CFU/mL接种于96孔无菌培养板中，以各药对应各种菌株MIC值确定药物稀释浓度，在纵横两个方向上对两种药物分别进行倍比稀释，药物最高浓度为2倍MIC，依次往下倍比稀释为1、1/2、1/4、1/8、1/16倍MIC浓度，在37℃下培养16～18h，以无菌生长孔的最低药物浓度作为MIC并计算分级抑菌浓度指数(FIC)值。结果判读：FIC≤0.5为协同作用，0.5<FIC≤1为相加作用，1<FIC≤2为无关作用，FIC>2为拮抗作用。结果如表2和表3所示。结果显示，OTC分别联合TET和BBR作用于溶血性葡萄球菌后，均表现为相加作用，选择指数(FIC)指数分别为0.563、0.625。表2、OTC联合TET后作用于溶血性葡萄球菌的MIC表3、OTC联合BBR后作用于溶血性葡萄球菌的MIC3)TET和BBR共同联合OTC对于溶血性葡萄球菌的抑菌作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.异喹啉类生物碱在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述异喹啉类生物碱为粉防己碱或盐酸小檗碱。


3.异喹啉类生物碱联合抗生素在制备抗耐药的溶血性葡萄球菌的药物中的应用。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗生素为盐酸土霉素。


5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊伟，金顺鑫，曾杨梅，姜波，杨锦涛，程希，邓茂雨，
申请(专利权)人：重庆布尔动物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50