5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑的合成制造技术

本发明专利技术提供了制备5‑氯‑2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑的改进的方法，所述方法包括在水存在下使2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑与N‑氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括在减少量的水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。本发明专利技术提供了制备5‑氯‑2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑的改进的方法，所述方法包括在水存在下使2‑[(3,4,4‑三氟‑3‑丁烯‑l‑基)硫代]‑噻唑与N‑氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括进行使式(II)的化合物与过量摩尔量的NCS反应的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑的合成本申请要求2018年1月23日提交的美国临时申请号62/620,769的权益，其全部内容通过引用并入本文。在整个本申请中参考了各种出版物。这些文献的公开内容以其整体通过引用并入本申请，以更充分地描述本专利技术所属领域的状态。
本主题涉及制备5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑的有效程序。
技术介绍
氟噻虫砜(Fluensulfone)(5-氯-2-(3,4,4-三氟丁-3-烯基磺酰基)-1,3-噻唑；CAS号318290-98-1)是一种非常有效的活性成分，其对植物寄生线虫是非常强有力的。氟噻虫砜是一种杂环氟烯基砜杀线虫剂，其环境影响显著降低，对非目标昆虫和哺乳动物的毒性低。氟噻虫砜的作用模式与目前可获得的杀线虫剂不同，并因此尽管氟噻虫砜的精确作用模式目前未知，但其为作物保护提供了有前途的实体。5-氯-2-[(3,4,4-三氟-3-丁烯-l-基)硫代]-噻唑(化合物(I))是制备氟噻虫砜的重要中间体。化合物(I)通过式(II)的化合物的氯化反应制备。几种氯化剂是本领域已知的，例如氯气、磺酰氯和N-氯琥珀酰亚胺(NCS)。本领域目前已知的每一种程序都有缺点，并且不能以有效的方式用于式(II)的化合物的氯化。这样的缺点是例如缺乏选择性和形成杂质和过度氯化的副产物，如化合物[295]和化合物[329]。与氯气和磺酰氯相关的另外的问题是腐蚀，这使得大规模生产非常困难。EuropeanJournalofMedicinalChemistry(2015),93,423-430公开了在四氯化碳(其为非极性溶剂)中用NCS的氯化方法。在该方法中，与相应的二氯化和三氯化副产物一起获得氯化产物。美国专利号US6,734,198和6,743,814公开了三氟丁烯化合物，以及尤其是在极性或非极性溶剂存在下使用NCS的三氟丁烯化合物的制备。本领域公开的方法在苛刻的反应条件下进行并且产生低产率。因此，需要一种制备化合物(I)的经济、通用且有效的方法，具有高选择性、产率、转化和纯度。还需要获得化合物(I)的选择性方法。使用摩尔当量的氯化剂的具有高选择性方法将是有利的。专利技术概述本专利技术提供制备式(I)的化合物的改进的方法所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括在减少量的水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。本专利技术还提供了制备式(I)的化合物的改进的方法所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括进行使式(II)的化合物与过量摩尔量的NCS反应的步骤。本专利技术还提供了制备式(I)的化合物的方法所述方法包括在低水含量反应混合物中使式(II)的化合物与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，其中所述方法包括(i)获得一批低水含量的式(II)的化合物，和/或(II)获得一批低水含量的NCS。本专利技术还提供了式(I)的化合物其使用本文公开的方法(process)或方法(method)中的任一项制备。本专利技术还提供了在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括在较少水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤，以相对于其中在所述反应步骤期间存在较多水的方法增加式(I)的化合物的产率。本专利技术还提供了在合成式(I)的化合物的方法中增加式(I)的化合物的产率的方法，所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物与NCS反应，其中所述方法包括向所述反应混合物中加入过量摩尔量的NCS。本专利技术还提供了制备具有结构(III)的氟噻虫砜的方法所述方法包括转化根据本文公开的方法中的任一项制备的式(I)的化合物。本专利技术还提供了式(III)的化合物其使用本文公开的方法中的任一项制备。专利技术详述定义在详细阐述本主题之前，提供本文所用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。为了清楚起见，提供以下定义。除非另外特别说明，否则本文所用的术语“一个”或“一种”包括单数和复数。因此，术语“一个”、“一种”或“至少一个”在本申请中可以互换使用。如本文所用，术语“约”当与数值结合使用时包括相对于指示值的±10%。此外，本文中涉及相同组分或性质的所有范围包括端点，可独立组合，并且包括所有中间点和范围。应当理解，在提供参数范围的情况下，本专利技术还提供了该范围内的所有整数及其十分位。如本文所用，术语“混合物”或“组合”是指但不限于任何物理形式的组合，例如共混物、溶液、合金等。如本文所用，术语“基本上不含水”当与反应混合物结合使用时，是指反应混合物的水含量小于或等于约5重量%。如本文所用，术语“低水含量”当与一批式(II)的化合物结合使用时，是指该批次的式(II)的化合物的水的浓度小于或等于0.2重量%。如本文所用，术语“低水含量”当与一批NCS结合使用时，是指该批次的NCS的水的浓度小于或等于2重量%。如本文所用，术语“低水含量”当与溶剂结合使用时，是指溶剂具有足够低的水的浓度，使得当溶剂与式(II)的化合物和NCS混合时，反应混合物的水的浓度小于或等于约5重量%。本专利技术基于专利技术人的出乎意料的发现，即在使用NCS将式(II)的化合物氯化以合成式(I)的化合物期间，反应混合物的水含量与式(I)的化合物的产率直接相关。特别地，专利技术人发现降低反应混合物的水含量增加式(I)的化合物的产率。专利技术人还发现，当反应混合物的水含量高时，增加NCS的摩尔量导致式(I)的化合物的产率增加。本专利技术的优点在于其是高效的。特别地，本文公开的方法提供了表现出高转化率的高度选择性反应，其导致较高的产率，降低的生产成本和简化的后处理(work-up)。本专利技术的优点还在于，它使相关的流出物处理问题最小化。即使是痕量的水也可以与NCS和式(II)的化合物反应，在强放热反应中形成脱氯亚砜杂质(化合物[241])：在水存在下，NCS可以与式(II)的化合物反应，以形成杂质和过度氯化的副产物，例如化合物[295]和化合物[329]。这些副反应产生不期望的产物，导致产率降低。因此，必须降低反应中试剂的水含量。优选地，反应混合物基本上不含水。特别地，专利技术人发现，增加水含量导致更多的放热反应，这降低了所需产物(即式(I)的化合物)的选择性和产率。另一方面，降低水含量具有增加选择性、在反应中提供降低的腐蚀和所需产物(即式(I)的化合物)的高产率的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(I)的化合物的改进的方法/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180123 US 62/6207691.制备式(I)的化合物的改进的方法



所述方法包括在水存在下使式(II)的化合物



与N-氯琥珀酰亚胺(NCS)反应，所述改进包括在减少量的水存在下进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。


2.权利要求1所述的改进的方法，其中：
a.所述减少量的水是相对于所述反应混合物的总重量，水的浓度在0重量%至5重量%之间，优选其中所述减少量的水是相对于所述反应混合物的总重量，水的浓度小于或等于5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%，
b.所述减少量的水是相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，水的浓度在0重量%至7重量%之间，优选其中所述减少量的水是相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，水的浓度小于或等于7重量%、或6重量%、或5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%，和/或
c.所述减少量的水是相对于所述反应混合物中NCS的重量，水的浓度在0重量%至7重量%之间，优选其中所述减少量的水是相对于所述反应混合物中NCS的重量，水的浓度小于或等于7重量%、或6重量%、或5重量%、或4重量%、或3重量%、或2重量%、或1重量%、或0.5重量%、或0.3重量%、或0.1重量%、或0.07重量%、或0.05重量%、或0.03重量%、或0.01重量%。


3.权利要求1或2所述的改进的方法，其中：
a.NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1:5，优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1，或
b.NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约1:8.5，优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.6:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1。


4.权利要求3所述的改进的方法，其中所述改进进一步包括使用过量摩尔量的NCS进行使式(II)的化合物与NCS反应的步骤。


5.权利要求4所述的改进的方法，其中：
a.NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约5:1至约1.01:1，优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约2:1至约1.01:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的摩尔比为1.05:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2:1，或
b.NCS与式(II)的化合物的重量比为约3:1至约0.6:1，优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为约1.2:1至约0.6:1，更优选其中NCS与式(II)的化合物的重量比为0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1或1.2:1。


6.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a.相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1至约0.7:1，和/或
b.相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.6:1至约0.7:1。


7.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a.相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1至约1.2:1，和/或
b.相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量小于1重量%，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1:1至约1.2:1。


8.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a.相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.7:1至约1:1，和/或
b.相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的重量比为约0.7:1至约1:1。


9.权利要求1-5中任一项所述的改进的方法，其中：
a.相对于所述反应混合物中NCS的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1.7:1，和/或
b.相对于所述反应混合物中式(II)的化合物的重量，所述反应混合物的水含量在1重量%至7重量%之间，并且NCS与式(II)的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1.7:1。


10.权利要求1-9中任一项所述的改进的方法，其中：
a.在进行所述反应步骤之前通过干燥式(II)的化合物，实现在所述反应混合物中减少量的水，
b.在进行所述反应步骤之前通过干燥NCS，实现在所述反应混合物中减少量的水，和/或
c.通过选择具有低水含量的一批NCS，实现在所述反应混合物中减少量的水。


11.权利要求10所述的改进的方法，其中：
a.经干燥的式(II)的化合物的水含量为0重量%至0.2重量%，和/或
b.经干燥的NCS的水含量为0重量%至2重量%。


12.权利要求1-11中任一项所述的改进的方法，其中：
a.所述反应混合物不含溶剂，或
b.所述反应混合物包含至少一种溶剂。


13.权利要求12所述的改进的方法，其中通过选择具有低水含量的溶剂或一批溶剂，实现在所述反应混合物中减少量的水。


14.权利要求12或13所述的改进的方法，其中：
a.在进行所述反应步骤之前将NCS溶解在所述溶剂中以形成溶液，并且所述改进包括在进行所述反应步骤之前干燥所述溶液，或者
b.在进行所述反应步骤之前将NCS悬浮在所述溶剂中以形成悬浮液，并且所述改...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·鲁比诺夫，T·泽尔，
申请(专利权)人：安道麦马克西姆有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL