一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法，所述的EGFR类分子靶向抗肿瘤药物为(E)‑N‑[4‑(3‑乙炔苯基)氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺。所述EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法包括如下步骤：将N‑(4‑氯‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)乙酰胺与间氨基苯乙炔在正丙醇作为反应溶剂下进行加热取代反应。该方法具备原料易得、工艺简洁、反应时间短、杂质含量低、收率高、适合工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的制备方法。
技术介绍
(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其结构式为：(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(I)是由江苏苏中药业集团股份有限公司和江苏迈度药物研发有限公司联合研制的新型EGFR类分子靶向抗肿瘤药物，是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，主要用于非小细胞肺癌(NonSmallCellLungCancer，NSCLC)的治疗。CN105175331A报道了化合物(I)一种制备方法：反应过程中以甲磺酸为催化剂，反应过程的转化率低，得到的化合物IV的杂质含量高，难以进行质量控制。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐(化合物IV)的制备方法。本专利技术还要解决的技术问题是提供一种3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)的制备方法。本专利技术最后要解决的技术问题是提供一种具有原料易得、产品质量可控、生产成本低，工艺简洁且环保经济的(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(化合物I)的制备新方法。为解决上述第一个技术问题，本专利技术公开了一种3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉及其盐酸盐(如式IV所示)的制备方法，包括如下步骤：将式II所示的N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔在正丙醇作为反应溶剂下进行加热取代反应，得到含有如式IV所示的3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐的溶液；其中，N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔的投料量摩尔比为1∶0.6～1.6，进一步为1∶0.8～1.3，更进一步为1∶1～1.3。其中，所述N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与所述正丙醇的投料量按重量比为1∶4～60，优选为1∶8～32，进一步优选为1∶10～20。其中，所述加热取代反应的温度为50℃以上，优选为60℃～100℃，进一步优选为80～100℃，进一步优选为90～98℃，更进一步优选为沸腾；所述的加热取代反应的时间为2-5h，优选为3h。优选地，所述取代反应结束后，降温到0℃～40℃，分离，干燥得到3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐；进一步地，所述分离的方法优选为离心分离法，分离后用正丙醇对固体进行洗涤干燥。其中，所述的降温到0℃～40℃，进一步为0℃～10℃或5℃～15℃，更进一步为0℃～5℃。为解决上述第二个技术问题，本专利技术公开了一种如式V所示的3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的制备方法，包括如下步骤：将3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与正丙醇、浓盐酸混合，进行第一反应，得到第一反应液；第一反应液加水，进行第二反应，得到含有如式V所示的3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的溶液；其中，所述的浓盐酸中盐酸的浓度范围3.0N～12.0N，优选8.0N～12.0N，优选为氯化氢的水饱和溶液。其中，所述的3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐为根据现有技术中任意一种方法制备得到的；优选地，其是按照本专利技术上述第一个技术方案制备得到的。其中，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与正丙醇的投料重量比为1∶5～30，优选为1∶1～20。其中，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与浓盐酸的投料重量为1∶1～6，进一步为1∶2～3。其中，浓盐酸与水的投料质量比为1∶1.5～3。其中，所述第一反应的温度为70℃～100℃，优选为80℃～97℃，进一步优选为80℃～90℃。其中，所述第一反应的反应时间为1-4小时，优选1.5-3小时。其中，所述第二反应的温度为70℃～100℃，优选为80℃～97℃，进一步优选为80℃～90℃。其中，所述第二反应的反应时间为1-3小时。其中，在第二反应结束后，降温，搅拌，离心，向所得固体加入碳酸钾水溶液进行反应，优选反应完毕后过滤，干燥，得3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉。其中，所述的降温温度为0℃～40℃，所述搅拌时间为1-2小时。其中，所述的降温到0℃～40℃，进一步为0℃～10℃或1℃～15℃。其中，所述3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与碳酸钾的投料重量比为1∶0.5～4，优选为1∶1～2；所述碳酸钾水溶液中碳酸钾与水的投料质量比为1∶5～20，优选为1∶10～15，进一步优选为1∶12～13；所述反应的温度为10～50℃，优选为20℃～30℃；所述反应的时间为1-3小时。为解决上述第三个技术问题，本专利技术公开了一种EGFR类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法，所述的EGFR类分子靶向抗肿瘤药物为式I所示的(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基1-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，包括如下步骤：反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐与酰化试剂反应后，所得产物与3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉缩合反应，即得含有(E)-N-[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的溶液；具体的，其包括以下步骤：(1)N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(化合物II)与间氨基苯乙炔(化合物III)进行取代反应，得化合物IV；(2)在酸性条件下，化合物IV经水解反应得3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)；(3)反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(化合物VI)与酰化反应试剂酰化反应后，产物与3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉(化合物V)缩合反应，即得(E)-N[4-(3-乙炔苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(化合物I)。反应方程式如下：步骤(1)中，所述加热取代反应温度为50℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n将N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔在正丙醇作为反应溶剂下进行加热取代反应。/n

【技术特征摘要】
1.一种3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔在正丙醇作为反应溶剂下进行加热取代反应。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与间氨基苯乙炔的投料量摩尔比为1∶0.6～1.6，进一步为1∶0.8～1.3，更进一步为1∶1～1.3。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热取代反应的温度为50℃以上，优选为60℃～100℃，进一步优选为80～100℃，进一步优选为90～98℃，更进一步优选为沸腾。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与所述正丙醇的投料量按重量比为1∶4～60，优选为1：8～32，进一步优选为1∶10～20。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应结束后，降温到0℃～40℃，分离，干燥得到3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉盐酸盐；进一步地，所述分离的方法优选为离心分离法，分离后用正丙醇对固体进行洗涤干燥。


6.一种3-氰基-6-氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将按照权利要求1-5任一项所述制备方法制备得到的3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与正丙醇、浓盐酸混合，进行第一反应，得到第一反应液；第一反应液加水，进行第二反应。


7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯胺基)喹啉或其盐酸盐与正...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，葛海涛，刘超，刘美香，夏崇亮，王正俊，崔志泽，
申请(专利权)人：江苏苏中药业集团股份有限公司，南京苏中药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32